Pemetreksed disodowy i inhibitor Hsp90 AUY922 w leczeniu pacjentów z wcześniej leczonym niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium IV

Kryteria przyjęcia:

• Zdolność zrozumienia celu i ryzyka badania oraz przedstawienia podpisanej i opatrzonej datą świadomej zgody i upoważnienia do wykorzystania chronionych informacji zdrowotnych (PHI) zgodnie z krajowymi i lokalnymi przepisami dotyczącymi prywatności uczestników
• potwierdzony histologicznie lub cytologicznie niepłaskonabłonkowy NDRP w IV stopniu zaawansowania, u którego nastąpiła progresja po co najmniej jednej wcześniejszej linii leczenia; w fazie ekspansji uczestnicy kwalifikują się tylko wtedy, gdy ich kategoria molekularna nie została w pełni zarejestrowana (10 uczestników z mutacjami receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), 5 uczestników z rearanżacją genu kinazy tyrozynowej receptora chłoniaka anaplastycznego (ALK), 5 uczestników z mutacją typu dzikiego v-Ki-ras2 Kirsten szczura sarcoma wirusowy homolog onkogenu (KRAS), EGFR i ALK)
• Co najmniej jedna mierzalna zmiana zdefiniowana w zmodyfikowanej wersji RECIST 1.1; wcześniej napromieniane zmiany nie są mierzalne, chyba że zmiana jest nowa lub wykazuje wyraźną progresję po napromienianiu
• Ostatnia chemioterapia lub leczenie innym ogólnoustrojowym lekiem przeciwnowotworowym musi zostać zakończone >= 4 tygodnie przed włączeniem (lub >= 5 okresów półtrwania w przypadku doustnych inhibitorów kinazy tyrozynowej lub 2 tygodnie w przypadku radioterapii paliatywnej); uczestnicy musieli wyzdrowieć (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] =< 1 lub wartość wyjściowa) po ostrych toksycznościach jakiejkolwiek wcześniejszej terapii (z wyjątkiem łysienia)
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Przewidywany czas przeżycia >= 3 miesiące w opinii badacza
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >=1,5 x 10^9/l
• Hemoglobina (Hgb) >= 9 g/dl
• Płytki krwi (plt) >= 100 x 10^9/L
• Potas w granicach normy
• Całkowity wapń (z uwzględnieniem albumin surowicy) w granicach normy lub skorygowany suplementami
• Magnez w dolnych granicach lub skorygowany suplementami
• Fosfor w dolnych granicach lub skorygowany suplementami
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST)/transferaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy (SGOT) i aminotransferaza alaninowa (ALT)/transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa (SGPT) w surowicy =< 1,5 x górna granica normy (GGN)
• AspAT/SGOT i ALT/SGPT =< 2,5 x górna granica normy (GGN), jeśli obecne są przerzuty do wątroby
• Stężenie bilirubiny w surowicy =< 1,5 x GGN
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x GGN lub klirens 24-godzinny >= 50 ml/min
• Negatywny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu; test ciążowy z surowicy należy wykonać przed pierwszym podaniem AUY922 (=< 14 dni przed podaniem) u wszystkich kobiet przed menopauzą i kobiet < 2 lata po wystąpieniu menopauzy
• Możliwość dostarczenia próbki tkanki nowotworowej utrwalonej w formalinie i zatopionej w parafinie (FFPE) zawierającej reprezentatywną tkankę nowotworową z wcześniej uzyskanej biopsji/resekcji, która spełnia określone wymagania dotyczące próbek tkanek podczas badań przesiewowych

Kryteria wyłączenia:

• Nieuleczalna biegunka >= CTCAE (v4.0) stopień 1
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
• Płodne kobiety w wieku rozrodczym (WCBP) niestosujące (lub odmawiające stosowania) odpowiednich metod antykoncepcji uzgodnionych między nią a badaczem wyrażającym zgodę; uczestnicy płci męskiej nie używają (lub odmawiają użycia) prezerwatywy podczas stosunku
• Historia innego pierwotnego nowotworu w ciągu 3 lat przed włączeniem, z wyjątkiem leczonego wyleczalnie raka skóry (innego niż czerniak) lub leczonego wyleczalnie raka szyjki macicy in situ
• Historia przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN); Uwaga: uczestnicy bez klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych zajęcia OUN nie muszą mieć rezonansu magnetycznego (MRI) mózgu; (wyjątek: uczestnicy z leczonymi przerzutami do mózgu, którzy są bezobjawowi, nie są obecnie poddawani sterydoterapii i stabilni klinicznie przez >= 2 tygodnie, będą kwalifikować się do udziału w protokole)
• Wcześniejsze leczenie pemetreksedem
• Wcześniejsze leczenie przeciwnowotworowe jakimkolwiek związkiem będącym inhibitorem białka szoku cieplnego 90 (HSP90) lub deacetylazy histonowej (HDAC)
• Uczestnicy, którzy przeszli jakąkolwiek poważną operację =< 2 tygodnie przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku lub którzy nie wyzdrowieli ze skutków ubocznych takiej terapii
• Ostatnia chemioterapia lub leczenie innym ogólnoustrojowym lekiem przeciwnowotworowym musi zostać zakończone >= 4 tygodnie przed włączeniem (lub >= 5 okresów półtrwania w przypadku doustnych inhibitorów kinazy tyrozynowej); uczestnicy z mutacjami EGFR i rearanżacją genu ALK, którzy nie otrzymali inhibitora kinazy tyrozynowej ukierunkowanego na ich nieprawidłowości molekularne (np. odpowiednio erlotynib lub kryzotynib); uczestnicy musieli wyleczyć się (CTCAE =< 1) z ostrej toksyczności jakiejkolwiek wcześniejszej terapii (z wyjątkiem łysienia)

• Uczestnicy ze współistniejącą lub niekontrolowaną chorobą, która zdaniem badacza będzie utrudniać udział w badaniu, w tym między innymi:

  • Ostra lub przewlekła choroba wątroby
  • Ostra lub przewlekła choroba nerek
  • Aktywna lub trwająca infekcja
  • Choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania
• Uczestnicy ze znanymi zaburzeniami wynikającymi z niedoboru glukuronidacji bilirubiny (np. zespół Gilberta)
• Nietolerancja witaminy B12, kwasu foliowego lub deksametazonu

• Uczestnicy z następującymi kryteriami kardiologicznymi:

  • Historia zespołu długiego QT
  • QTcF >= 450 ms podczas elektrokardiogramu przesiewowego (EKG)
  • Przebyta klinicznie jawna choroba niedokrwienna serca, w tym zawał mięśnia sercowego, stabilna lub niestabilna dusznica bolesna, arteriografia wieńcowa lub testy wysiłkowe/obrazowanie serca z wynikami zgodnymi z zawałem lub klinicznie istotną okluzją wieńcową ≤ 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania
  • Historia niewydolności serca lub dysfunkcji lewej komory (LV) (frakcja wyrzutowa lewej komory [EF] =< 45%) na podstawie badania wielobramkowego (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO)
  • Klinicznie istotne nieprawidłowości w zapisie EKG, w tym jedno lub więcej z następujących: blok lewej odnogi pęczka Hisa (LBBB), blok prawej odnogi pęczka Hisa (RBBB) z blokiem przedniej lewej odnogi pęczka Hisa (LAHB); uniesienia lub obniżenia odcinka ST > 1 mm lub blok przedsionkowo-komorowy (AV) 2. stopnia (Mobitz II) lub 3. stopnia
  • Historia i obecność migotania przedsionków, trzepotania przedsionków lub arytmii komorowych, w tym częstoskurczu komorowego lub torsades de pointes
  • Inne istotne klinicznie choroby serca (np. zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, nadciśnienie chwiejne w wywiadzie lub nieprzestrzeganie zaleceń dotyczących leczenia nadciśnienia tętniczego w wywiadzie)
  • Klinicznie istotna spoczynkowa bradykardia (< 50 uderzeń na minutę)
  • Uczestnicy, którzy obecnie otrzymują leczenie jakimkolwiek lekiem, który wiąże się ze względnym ryzykiem lub wydłużaniem odstępu QTcF lub indukowaniem torsades de pointes (zgodnie z protokołem) i którego nie można zmienić lub przerwać na inny lek przed rozpoczęciem dawkowania AUY922
  • Uczestnicy z rozrusznikiem serca
• Uczestnicy nie chcą lub nie mogą zastosować się do protokołu
• Uczestnicy, o których wiadomo, że są nosicielami ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV); badanie nie jest wymagane w przypadku braku objawów klinicznych sugerujących zakażenie wirusem HIV
• Jakiekolwiek ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe poza dozwolonymi terminami
• Równoczesna terapia cytotoksyczna lub immunosupresyjna w przypadku choroby niezłośliwej (np. reumatoidalnego zapalenia stawów lub tocznia)