Пеметрексед динатрий и ингибитор Hsp90 AUY922 в лечении пациентов с ранее леченным немелкоклеточным раком легкого IV стадии

Критерии включения:

• Способность понимать цель и риски исследования и предоставлять подписанное и датированное информированное согласие и разрешение на использование защищенной медицинской информации (PHI) в соответствии с национальными и местными правилами конфиденциальности.
• Гистологически или цитологически подтвержденный неплоскоклеточный НМРЛ IV стадии, который прогрессировал после как минимум одной предшествующей линии лечения; на этапе расширения участники имеют право только в том случае, если их молекулярная категория не была полностью зарегистрирована (10 участников с мутациями рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), 5 участников с реаранжировкой гена тирозинкиназы рецептора анапластической лимфомы (ALK), 5 участников с диким типом v-Ki-ras2 гомолог вирусного онкогена крысиной саркомы Кирстена (KRAS), EGFR и ALK)
• По крайней мере одно измеримое поражение, как определено модифицированным RECIST версии 1.1; ранее облученные поражения не поддаются измерению, если только поражение не является новым или не продемонстрировало явное прогрессирование после облучения
• Последняя химиотерапия или лечение другим системным противоопухолевым средством должно быть прекращено >= 4 недели до включения в исследование (или >= 5 периодов полувыведения для пероральных ингибиторов тирозинкиназы или 2 недели для паллиативной лучевой терапии); участники должны были выздороветь (Общие терминологические критерии нежелательных явлений [CTCAE] = < 1 или исходный уровень) от острой токсичности любой предыдущей терапии (за исключением алопеции)
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2
• Ожидаемое время выживания >= 3 месяцев по мнению исследователя
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >=1,5 x 10^9/л
• Гемоглобин (Hgb) >= 9 г/дл
• Тромбоциты (плт) >= 100 x 10^9/л
• Калий в пределах нормы
• Общий кальций (с поправкой на сывороточный альбумин) в пределах нормы или с поправкой на добавки
• Магний в более низких пределах или корректируется добавками
• Фосфор в нижних пределах или корректируется добавками
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза сыворотки (SGOT) и аланинаминотрансфераза (АЛТ)/глутаматпируваттрансаминаза сыворотки (SGPT) = < 1,5 x верхний предел нормы (ВГН)
• АСТ/SGOT и АЛТ/SGPT = < 2,5 x верхняя граница нормы (ВГН), если присутствуют метастазы в печени
• Билирубин сыворотки = < 1,5 x ВГН
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x ВГН или 24-часовой клиренс > = 50 мл/мин.
• Отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче; сывороточный тест на беременность должен быть получен до первого введения AUY922 (=< 14 дней до дозирования) у всех женщин в пременопаузе и у женщин < 2 лет после наступления менопаузы
• Возможность предоставить фиксированный формалином и залитый парафином (FFPE) образец опухолевой ткани, содержащий репрезентативную опухолевую ткань из ранее полученной биопсии/резекции, которая соответствует конкретным требованиям к образцу ткани при скрининге

Критерий исключения:

• Неразрешившаяся диарея >= CTCAE (v4.0) степень 1
• Беременные или кормящие женщины
• Фертильные женщины детородного возраста (ЖБК), не использующие (или отказывающиеся использовать) адекватные методы контрацепции, согласованные между ней и давшим согласие исследователем; участники мужского пола, не использующие (или отказывающиеся использовать) презерватив во время полового акта
• Другой первичный рак в анамнезе в течение 3 лет до включения в исследование, за исключением радикально леченного рака кожи (кроме меланомы) или радикально леченной карциномы шейки матки in situ.
• История метастазирования в центральную нервную систему (ЦНС); Примечание: участникам без клинических признаков и симптомов поражения ЦНС не требуется магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга; (исключение: участники с пролеченными метастазами в головной мозг, которые не имеют симптомов, в настоящее время не получают стероидную терапию и клинически стабильны в течение >= 2 недель, будут иметь право на участие в протоколе)
• Предшествующее лечение пеметрекседом
• Предварительное противоопухолевое лечение любым ингибитором белка теплового шока 90 (HSP90) или гистондеацетилазы (HDAC)
• Участники, перенесшие какую-либо серьезную операцию = < 2 недель до начала приема исследуемого препарата или не оправившиеся от побочных эффектов такой терапии.
• Последняя химиотерапия или лечение другим системным противораковым средством должно быть прекращено >= за 4 недели до включения в исследование (или за >= 5 периодов полувыведения пероральных ингибиторов тирозинкиназы); участники с мутациями EGFR и реаранжировкой гена ALK, которые не получали ингибитор тирозинкиназы, воздействующий на их молекулярную аномалию (например, эрлотиниб или кризотиниб соответственно); участники должны были выздороветь (CTCAE = < 1) от острой токсичности любой предыдущей терапии (за исключением алопеции)

• Участники с одновременным или неконтролируемым заболеванием, которое, по мнению исследователя, будет препятствовать участию в исследовании, включая, помимо прочего:

  • Острые или хронические заболевания печени
  • Острая или хроническая болезнь почек
  • Активная или продолжающаяся инфекция
  • Психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования
• Участники с известными нарушениями из-за дефицита глюкуронирования билирубина (например, синдром Жильбера)
• Непереносимость витамина B12, фолиевой кислоты или дексаметазона

• Участники со следующими сердечными критериями:

  • Синдром удлиненного интервала QT в анамнезе
  • QTcF >= 450 мс во время скрининговой электрокардиограммы (ЭКГ)
  • Клинически манифестная ишемическая болезнь сердца в анамнезе, включая инфаркт миокарда, стабильную или нестабильную стенокардию, коронароартериографию или стресс-тест/визуализацию сердца с результатами, соответствующими инфаркту или клинически значимой окклюзии коронарных артерий ≤ 6 месяцев до начала исследования
  • Сердечная недостаточность или дисфункция левого желудочка (ЛЖ) в анамнезе (фракция выброса ЛЖ [ФВ] < 45%) по данным многоканального сканирования (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО)
  • Клинически значимые отклонения на ЭКГ, включая одно или несколько из следующих: блокада левой ножки пучка Гиса (БЛНПГ), блокада правой ножки пучка Гиса (БПНПГ) с левой передней гемиблокадой (ЛПНПГ); Элевация или депрессия сегмента ST > 1 мм, или атриовентрикулярная блокада 2-й (Mobitz II) или 3-й степени (AV) блокада
  • История и наличие фибрилляции предсердий, трепетания предсердий или желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию или torsades de pointes
  • Другие клинически значимые заболевания сердца (например, застойная сердечная недостаточность, неконтролируемая артериальная гипертензия, лабильная артериальная гипертензия в анамнезе или несоблюдение режима лечения гипертензии в анамнезе)
  • Клинически значимая брадикардия в покое (< 50 ударов в минуту)
  • Участники, которые в настоящее время получают лечение любым лекарством, которое имеет относительный риск или увеличивает интервал QTcF или вызывает пируэтную желудочковую тахикардию (как указано в протоколе), и которые не могут быть переведены или прекращены на альтернативный препарат до начала дозирования AUY922
  • Участники с кардиостимулятором
• Участники не желают или не могут соблюдать протокол
• Участники, о которых известно, что они инфицированы вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ); тестирование не требуется при отсутствии клинических признаков и симптомов, указывающих на наличие ВИЧ-инфекции.
• Любое системное противораковое лечение вне разрешенных сроков
• Сопутствующая цитотоксическая или иммунодепрессивная терапия при незлокачественных заболеваниях (например, при ревматоидном артрите или волчанке)