Pemetrexede dissódico e inibidor de Hsp90 AUY922 no tratamento de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas em estágio IV previamente tratado

Critério de inclusão:

• Capacidade de entender o propósito e os riscos do estudo e fornecer consentimento informado assinado e datado e autorização para usar informações de saúde protegidas (PHI) de acordo com os regulamentos nacionais e locais de privacidade do sujeito
• NSCLC não escamoso em estágio IV confirmado histológica ou citologicamente que progrediu após pelo menos uma linha anterior de tratamento; na fase de expansão, os participantes só são elegíveis se sua categoria molecular não tiver sido totalmente inscrita (10 participantes com mutações no receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), 5 participantes com rearranjo do gene da tirosina quinase (ALK) do receptor de linfoma anaplásico, 5 participantes com tipo selvagem v-Ki-ras2 Kirsten homólogo do oncogene viral do sarcoma de rato (KRAS), EGFR e ALK)
• Pelo menos uma lesão mensurável conforme definido pelo RECIST versão 1.1 modificado; lesões previamente irradiadas não são mensuráveis, a menos que a lesão seja nova ou tenha demonstrado clara progressão após a radiação
• A última quimioterapia ou tratamento com outro agente anticâncer sistêmico deve ter parado >= 4 semanas antes da inscrição (ou >= 5 meias-vidas para inibidores de tirosina-quinase orais ou 2 semanas para radioterapia paliativa); os participantes devem ter se recuperado (critérios de terminologia comum para eventos adversos [CTCAE] = < 1 ou linha de base) de toxicidades agudas de qualquer terapia anterior (com exceção de alopecia)
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2
• Tempo de sobrevivência esperado >= 3 meses na opinião do investigador
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >=1,5 x 10^9/L
• Hemoglobina (Hgb) >= 9 g/dl
• Plaquetas (plt) >= 100 x 10^9/L
• Potássio dentro dos limites normais
• Cálcio total (corrigido para albumina sérica) dentro dos limites normais ou corrigido com suplementos
• Magnésio dentro dos limites inferiores ou corrigido com suplementos
• Fósforo dentro dos limites inferiores ou corrigido com suplementos
• Aspartato aminotransferase (AST)/transaminase oxaloacética glutâmica sérica (SGOT) e alanina aminotransferase (ALT)/transaminase glutamato piruvato sérica (SGPT) = < 1,5 x limite superior do normal (LSN)
• AST/SGOT e ALT/SGPT =< 2,5 x limite superior do normal (LSN) se metástases hepáticas estiverem presentes
• Bilirrubina sérica =< 1,5 x LSN
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN ou depuração em 24 horas >= 50 ml/min
• Teste de gravidez de soro ou urina negativo; o teste de gravidez sérico deve ser obtido antes da primeira administração de AUY922 (=< 14 dias antes da dosagem) em todas as mulheres na pré-menopausa e mulheres < 2 anos após o início da menopausa
• Capacidade de fornecer uma amostra de tecido tumoral fixada em formalina e embebida em parafina (FFPE) contendo tecido tumoral representativo de uma biópsia/ressecção obtida anteriormente que atenda aos requisitos específicos da amostra de tecido na triagem

Critério de exclusão:

• Diarréia não resolvida >= CTCAE (v4.0) grau 1
• Mulheres grávidas ou lactantes
• Mulheres férteis com potencial para engravidar (WCBP) que não usam (ou se recusam a usar) métodos contraceptivos adequados, conforme acordado entre ela e o investigador que consentiu; participantes do sexo masculino que não usam (ou se recusam a usar) preservativo durante a relação sexual
• História de outro câncer primário dentro de 3 anos antes da inscrição, com exceção de câncer de pele tratado curativamente (exceto melanoma) ou carcinoma cervical in situ tratado curativamente
• História de metástase no sistema nervoso central (SNC); Observação: participantes sem sinais e sintomas clínicos de envolvimento do SNC não precisam fazer ressonância magnética (RM) do cérebro; (exceção: participantes com metástases cerebrais tratadas que são assintomáticos, não estão atualmente em terapia com esteróides e clinicamente estáveis ​​por >= 2 semanas serão elegíveis para participação no protocolo)
• Tratamento prévio com pemetrexed
• Tratamento antineoplásico prévio com qualquer composto inibidor de proteína de choque térmico 90 (HSP90) ou histona desacetilase (HDAC)
• Participantes que foram submetidos a qualquer cirurgia de grande porte = < 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia
• A última quimioterapia ou tratamento com outro agente anticancerígeno sistêmico deve ter parado >= 4 semanas antes da inscrição (ou >= 5 meias-vidas para inibidores orais de tirosina-quinase); participantes com mutações EGFR e rearranjo do gene ALK que não receberam um inibidor de tirosina quinase visando sua anormalidade molecular (por exemplo, erlotinibe ou crizotinibe, respectivamente); os participantes devem ter se recuperado (CTCAE =< 1) de toxicidades agudas de qualquer terapia anterior (com exceção de alopecia)

• Participantes que tenham doença concomitante ou não controlada que o investigador considere que impedirá a participação no estudo, incluindo, entre outros:

  • Doença hepática aguda ou crônica
  • Doença renal aguda ou crônica
  • Infecção ativa ou contínua
  • Doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Participantes com distúrbios conhecidos devido a uma deficiência na glicuronidação da bilirrubina (por exemplo, síndrome de Gilbert)
• Intolerância à vitamina B12, ácido fólico ou dexametasona

• Participantes com os seguintes critérios cardíacos:

  • História de síndrome do QT longo
  • QTcF >= 450 ms durante o eletrocardiograma (ECG) de triagem
  • História de doença cardíaca isquêmica clinicamente manifesta, incluindo infarto do miocárdio, angina pectoris estável ou instável, arteriografia coronária ou teste de estresse cardíaco/imagem com achados consistentes com infarto ou oclusão coronariana clinicamente significativa ≤ 6 meses antes do início do estudo
  • História de insuficiência cardíaca ou disfunção do ventrículo esquerdo (VE) (fração de ejeção do VE [EF] = < 45%) por varredura de aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO)
  • Anormalidades eletrocardiográficas clinicamente significativas, incluindo um ou mais dos seguintes: bloqueio de ramo esquerdo (BRE), bloqueio de ramo direito (RBD) com hemibloqueio anterior esquerdo (BAE); Elevações ou depressões do segmento ST > 1 mm, ou bloqueio atrioventricular (AV) de 2º (Mobitz II) ou 3º grau
  • História e presença de fibrilação atrial, flutter atrial ou arritmias ventriculares, incluindo taquicardia ventricular ou Torsades de pointes
  • Outra doença cardíaca clinicamente significativa (p. insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão não controlada, história de hipertensão lábil ou história de baixa adesão a um regime hipertensivo)
  • Bradicardia em repouso clinicamente significativa (< 50 batimentos por minuto)
  • Participantes que estão atualmente recebendo tratamento com qualquer medicamento que tenha um risco relativo ou prolongando o intervalo QTcF ou induzindo Torsades de pointes (conforme listado no protocolo) e não pode ser trocado ou descontinuado para um medicamento alternativo antes de iniciar a dosagem de AUY922
  • Participantes que estão em um marca-passo cardíaco
• Participantes que não querem ou não podem cumprir o protocolo
• Participantes sabidamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV); o teste não é necessário na ausência de sinais e sintomas clínicos sugestivos de infecção pelo HIV
• Qualquer tratamento anti-câncer sistêmico fora dos prazos permitidos
• Terapia concomitante citotóxica ou imunossupressora para doença não maligna (por exemplo, para artrite reumatoide ou lúpus)