Étude d'innocuité de l'anesthésique local à action prolongée

Anesthésiques locaux aminoamides actuellement disponibles (par ex. bupivacaïne, lévobupivacaïne, ropivacaïne) ne fournissent pas d'analgésie fiable au-delà d'environ 8 heures après l'infiltration sous-cutanée. En outre, ils peuvent provoquer des toxicités systémiques telles que des convulsions, des arythmies et des arrêts cardiaques, ainsi que des toxicités tissulaires locales sur les muscles, le cartilage et les nerfs. Par conséquent, il existe un besoin d'anesthésiques locaux sûrs qui peuvent fournir une analgésie de plus longue durée avec de faibles toxicités tissulaires systémiques et locales.

L'équipe de chercheurs a précédemment signalé que la tétrodotoxine, la saxitoxine et le NeoSTX pouvaient produire un blocage sensoriel prolongé (engourdissement) et un blocage moteur (faiblesse) après l'injection près des nerfs sciatiques chez le rat. Dans ces études, la combinaison de la toxine du site 1 avec de la bupivacaïne ou de l'épinéphrine a considérablement amélioré l'efficacité (durée du blocage sensoriel) et réduit la toxicité systémique.

NeoSTX est le membre le plus puissant de la série STX identifié à ce jour. Dans des études préliminaires, des chercheurs de l'Université du Chili à Santiago et avec une petite société de biotechnologie, Proteus S.A, ont développé un processus de bioréacteur pour produire efficacement du NeoSTX de qualité clinique, avec une pureté, une stabilité, une stérilité et une apyrogénicité excellentes. Une série d'études précliniques d'innocuité et de toxicologie chez la souris, le rat et le mouton ont été réalisées au CHB et à Toxikon, Inc.

Dans cette proposition, les chercheurs prévoient de mener une étude de phase I à réaliser dans le cadre d'un IND de la FDA initié par l'investigateur pour établir davantage la sécurité systémique et locale de doses croissantes de NeoSTX via une infiltration sous-cutanée chez un jeune homme volontaire sain et éveillé. sujets.

L'objectif principal de cette étude de phase 1 est d'évaluer l'innocuité systémique d'un nouvel anesthésique local à durée prolongée, la néosaxitoxine (NeoSTX), administré par injection sous-cutanée, seul ou en association avec l'anesthésique local couramment utilisé, la bupivacaïne et l'épinéphrine. L'hypothèse est que, en utilisant les événements indésirables comme critères d'évaluation, une dose de NeoSTX « seuil minimal d'effets indésirables » pour administration sous-cutanée en association avec la bupivacaïne 0,2 % et l'épinéphrine 5 mcg/ml respectivement, peut être définie pour des sujets volontaires sains jeunes adultes éveillés.

En double aveugle, chaque sujet recevra deux injections simultanément dans une zone carrée de 3 cm x 3 cm sur la peau de la face postérieure de la jambe (mollet), une de chaque côté. Chaque sujet reçoit une injection de bupivacaïne 0,2 % seule d'un côté. De l'autre côté, ils recevront l'une des 4 solutions possibles : (1) placebo salin, (2) NeoSTX en solution saline ou (3) NeoSTX en association avec la bupivacaïne ou (4) NeoSTX en association avec la bupivacaïne 0,2 % et l'épinéphrine 5 mcg/ml .

Dans chaque groupe de doses, une seule des injections implique un placebo. Avant chaque augmentation de dose, il y a un examen de sécurité et une confirmation qu'aucune règle d'arrêt n'a été atteinte.

Objectifs spécifiques

1. Mesurer la dépendance à la dose des FDA-AE et des SD-AE de NeoSTX dans une solution saline ;
2. Mesurer la dose-dépendance des FDA-AE et des SD-AE de NeoSTX dans la bupivacaïne 0,2 % ;
3. Mesurer la dépendance à la dose des EI-FDA et des EI-SD de NeoSTX dans la bupivacaïne 0,2 % avec l'épinéphrine 5 mcg/ml ;
4. Mesurer les concentrations sériques et urinaires de NeoSTX suite à des injections de NeoSTX seul ou avec de la bupivacaïne 0,2 % avec et sans épinéphrine ; et corréler les concentrations sériques avec les « effets systémiques » ;
5. Évaluer l'intégrité de la peau et d'autres réactions locales potentielles (œdème, engourdissement et paresthésie, érythème) dans les membres traités recevant NeoSTX-solution saline, NeoSTX-bupivacaïne, NeoSTX-bupivacaïne-épinéphrine ou bupivacaïne ordinaire.
6. À l'aide de QST, établir la dépendance de l'intensité et de la durée du blocage sensoriel à la dose de NeoSTX et à la présence ou à l'absence de bupivacaïne et d'épinéphrine ;