Sikkerhedsundersøgelse af langtidsvirkende lokalbedøvelse

Aktuelt tilgængelige aminoamid lokalbedøvelsesmidler (f.eks. bupivacain, levobupivacain, ropivacain) giver ikke pålideligt analgesi ud over ca. 8 timer efter subkutan infiltration. Derudover kan de forårsage systemiske toksiciteter såsom kramper, arytmier og hjertestop, såvel som lokal vævstoksicitet for muskler, brusk og nerver. Derfor er der behov for sikre lokalbedøvelsesmidler, der kan give længerevarende analgesi med lav systemisk og lokal vævstoksicitet.

Forskerteamet har tidligere rapporteret, at tetrodotoxin, saxitoxin og NeoSTX kunne producere langvarig sensorisk blokade (følelsesløshed) og motorisk blokade (svaghed) efter injektion nær iskiasnerverne hos rotter. I disse undersøgelser forbedrede kombinationen af ​​site 1-toksinet med enten bupivacain eller epinephrin dramatisk effektiviteten (varigheden af ​​sensorisk blokade) og reducerede systemisk toksicitet.

NeoSTX er det mest potente medlem af STX-serien, der er identificeret til dato. I forundersøgelser udviklede efterforskere ved University of Chile, Santiago, og med et lille biotekfirma, Proteus S.A., en bioreaktorproces til at producere NeoSTX af klinisk kvalitet effektivt med fremragende renhed, stabilitet, sterilitet og ikke-pyrogenicitet. En række prækliniske sikkerheds- og toksikologiske undersøgelser i mus, rotter og får blev udført hos CHB og Toxikon, Inc.

I dette forslag planlægger efterforskerne at udføre et fase I-studie, der skal udføres under en Investigator-initieret FDA IND for yderligere at etablere den systemiske og lokale sikkerhed ved eskalerende doser af NeoSTX via subkutan infiltration hos raske og vågne unge voksne mandlige frivillige. fag.

Det primære formål med dette fase 1-studie er at evaluere den systemiske sikkerhed af et nyt lokalbedøvelsesmiddel med lang varighed, neosaxitoxin (NeoSTX), givet ved subkutan injektion, enten alene eller i kombination med det almindeligt anvendte lokalbedøvelsesmiddel, bupivacain og epinephrin. Hypotesen er, at ved anvendelse af uønskede hændelser som endepunkter kan en "minimal uønsket effekttærskel" NeoSTX-dosis til subkutan administration i kombination med henholdsvis bupivacain 0,2 % og epinephrin 5 mcg/ml defineres for vågne, unge voksne raske frivillige forsøgspersoner.

På dobbeltblind måde vil hver forsøgsperson modtage to injektioner samtidigt i et 3 cm x 3 cm kvadratisk område på huden på den bagerste del af underbenet (læggen), en på hver side. Hvert forsøgsperson får én injektion med bupivacain 0,2 % alene på den ene side. På den anden side vil de modtage en af ​​4 mulige løsninger: (1) placebo med saltvand, (2) NeoSTX i saltvand eller (3) NeoSTX i kombination med bupivacain eller (4) NeoSTX i kombination med bupivacain 0,2 % og epinephrin 5 mcg/ml .

I hver dosisgruppe involverer kun én af injektionerne placebo. Forud for hver dosisforøgelse er der en sikkerhedsgennemgang og bekræftelse af, at der ikke er nået en stopregel.

Specifikke mål

1. Mål dosisafhængigheden af ​​FDA-AE'er og SD-AE'er fra NeoSTX i saltvand;
2. Mål dosisafhængigheden af ​​FDA-AE'er og SD-AE'er fra NeoSTX i bupivacain 0,2%;
3. Mål dosisafhængigheden af ​​FDA-AE'er og SD-AE'er fra NeoSTX i bupivacain 0,2% med epinephrin 5mcg/ml;
4. Mål serum- og urinkoncentrationerne af NeoSTX efter injektioner af NeoSTX alene eller med bupivacain 0,2 % med og uden epinephrin; og korreler serumkoncentrationerne med de "systemiske effekter";
5. Evaluer hudens integritet og andre potentielle lokale reaktioner (ødem, følelsesløshed og paræstesi, erytem) i behandlede lemmer, der får NeoSTX-saltvand, NeoSTX-bupivacain, NeoSTX-bupivacain-epinephrin eller almindelig bupivacain.
6. Brug QST til at fastslå afhængigheden af ​​sensorisk blokadeintensitet og varighed af NeoSTX-dosis og af tilstedeværelse eller fravær af bupivacain og epinephrin;