Bezpečnostní studie dlouhodobě působícího lokálního anestetika

V současnosti dostupná aminoamidová lokální anestetika (např. bupivakain, levobupivakain, ropivakain) spolehlivě neposkytují analgezii déle než přibližně 8 hodin po subkutánní infiltraci. Kromě toho mohou způsobit systémovou toxicitu, jako jsou záchvaty, arytmie a zástavu srdce, stejně jako lokální toxicitu pro svaly, chrupavku a nervy. Proto existuje potřeba bezpečných lokálních anestetik, která mohou poskytnout analgezii po delší dobu s nízkou systémovou a lokální toxicitou pro tkáně.

Výzkumný tým dříve uvedl, že tetrodotoxin, saxitoxin a NeoSTX mohou způsobit prodlouženou senzorickou blokádu (necitlivost) a motorickou blokádu (slabost) po injekci v blízkosti sedacích nervů u potkanů. V těchto studiích kombinace toxinu v místě 1 buď s bupivakainem nebo epinefrinem dramaticky zlepšila účinnost (trvání senzorické blokády) a snížila systémovou toxicitu.

NeoSTX je nejúčinnějším členem dosud identifikované řady STX. V předběžných studiích výzkumníci z Chilské univerzity v Santiagu a s malou biotechnologickou společností Proteus S.A. vyvinuli bioreaktorový proces pro efektivní produkci NeoSTX klinické kvality, s vynikající čistotou, stabilitou, sterilitou a nepyrogenicitou. Řada předklinických bezpečnostních a toxikologických studií na myších, potkanech a ovcích byla provedena v CHB a Toxikon, Inc.

V tomto návrhu vyšetřovatelé plánují provést studii fáze I, která bude provedena v rámci FDA IND iniciovaného zkoušejícím, aby dále stanovila systémovou a místní bezpečnost eskalujících dávek NeoSTX prostřednictvím subkutánní infiltrace u zdravého a bdělého mladého dospělého mužského dobrovolníka. předměty.

Primárním cílem této studie fáze 1 je vyhodnotit systémovou bezpečnost nového dlouhodobého lokálního anestetika, neosaxitoxinu (NeoSTX), podávaného subkutánní injekcí, buď samostatně, nebo v kombinaci s běžně používaným lokálním anestetikem, bupivakainem a adrenalinem. Hypotézou je, že při použití nežádoucích účinků jako koncových bodů lze pro bdělé mladé dospělé zdravé dobrovolné subjekty definovat "minimální práh nežádoucích účinků" dávku NeoSTX pro subkutánní podání v kombinaci s bupivakainem 0,2 % a adrenalinem 5 mcg/ml, v daném pořadí.

Dvojitě slepým způsobem dostane každý subjekt dvě injekce současně do čtvercové plochy 3 cm x 3 cm na kůži zadní části bérce (lýtka), jednu na každou stranu. Každý subjekt dostane jednu injekci se samotným bupivakainem 0,2 % na jedné straně. Na druhé straně dostanou jedno ze 4 možných řešení: (1) fyziologický roztok placebo, (2) NeoSTX ve fyziologickém roztoku nebo (3) NeoSTX v kombinaci s bupivakainem nebo (4) NeoSTX v kombinaci s bupivakainem 0,2 % a adrenalinem 5 mcg/ml .

V každé dávkové skupině pouze jedna z injekcí zahrnuje placebo. Před každým zvýšením dávky je provedena kontrola bezpečnosti a potvrzení, že nebylo dosaženo žádného pravidla pro zastavení.

Specifické cíle

1. Změřte závislost na dávce FDA-AE a SD-AE z NeoSTX ve fyziologickém roztoku;
2. Změřte závislost na dávce FDA-AE a SD-AE z NeoSTX v bupivakainu 0,2 %;
3. Změřte závislost na dávce FDA-AEs a SD-AEs z NeoSTX v bupivakainu 0,2% s adrenalinem 5mcg/ml;
4. Změřte koncentrace NeoSTX v séru a moči po injekcích samotného NeoSTX nebo s bupivakainem 0,2 % s epinefrinem a bez něj; a korelovat sérové ​​koncentrace se "systémovými účinky";
5. Vyhodnoťte integritu kůže a další potenciální místní reakce (edém, necitlivost a parestézie, erytém) u léčených končetin, kterým byl podáván NeoSTX-fyziologický roztok, NeoSTX-bupivakain, NeoSTX-bupivakain-epinefrin nebo prostý bupivakain.
6. Pomocí QST stanovte závislost intenzity a trvání senzorické blokády na dávce NeoSTX a na přítomnosti nebo nepřítomnosti bupivakainu a epinefrinu;