Sikkerhetsstudie av langtidsvirkende lokalbedøvelse

For tiden tilgjengelige aminoamid lokalbedøvelsesmidler (f.eks. bupivakain, levobupivakain, ropivakain) gir ikke pålitelig analgesi utover omtrent 8 timer etter subkutan infiltrasjon. I tillegg kan de forårsake systemiske toksisiteter som anfall, arytmier og hjertestans, samt lokal vevstoksisitet for muskler, brusk og nerver. Derfor er det behov for trygge lokalbedøvelsesmidler som kan gi langvarig analgesi med lav systemisk og lokal vevstoksisitet.

Etterforskerteamet har tidligere rapportert at tetrodotoksin, saksitoksin og NeoSTX kan gi langvarig sensorisk blokkade (nummhet) og motorisk blokade (svakhet) etter injeksjon nær isjiasnervene hos rotter. I disse studiene, kombinering av sted 1-toksinet med enten bupivakain eller epinefrin, forbedret effekten dramatisk (varigheten av sensorisk blokade) og redusert systemisk toksisitet.

NeoSTX er det mest potente medlemmet av STX-serien identifisert til dags dato. I foreløpige studier utviklet etterforskere ved University of Chile, Santiago, og med et lite bioteknologiselskap, Proteus S.A, en bioreaktorprosess for å produsere NeoSTX av klinisk kvalitet effektivt, med utmerket renhet, stabilitet, sterilitet og ikke-pyrogenisitet. En serie prekliniske sikkerhets- og toksikologiske studier på mus, rotter og sauer ble utført ved CHB og Toxikon, Inc.

I dette forslaget planlegger etterforskerne å gjennomføre en fase I-studie som skal utføres under en etterforsker-initiert FDA IND for ytterligere å etablere den systemiske og lokale sikkerheten ved eskalerende doser av NeoSTX via subkutan infiltrasjon hos friske og våkne unge voksne mannlige frivillige. fag.

Hovedmålet med denne fase 1-studien er å evaluere den systemiske sikkerheten til et nytt lokalbedøvelsesmiddel med lang varighet, neosaxitoxin (NeoSTX), gitt ved subkutan injeksjon, enten alene eller i kombinasjon med det vanlig brukte lokalbedøvelsesmiddelet, bupivakain og epinefrin. Hypotesen er at ved bruk av uønskede hendelser som endepunkt, kan en "minimal bivirkningsterskel" NeoSTX-dose for subkutan administrering i kombinasjon med bupivakain 0,2 % og epinefrin 5 mcg/ml, defineres for våkne, unge voksne friske frivillige forsøkspersoner.

På dobbeltblind måte vil hvert forsøksperson motta to injeksjoner samtidig i et 3 cm x 3 cm kvadratisk område på huden på den bakre delen av underbenet (leggen), en på hver side. Hvert individ får én injeksjon med bupivakain 0,2 % alene på den ene siden. På den andre siden vil de få en av 4 mulige løsninger: (1) saltvann placebo, (2) NeoSTX i saltvann eller (3) NeoSTX i kombinasjon med bupivakain eller (4) NeoSTX i kombinasjon med bupivakain 0,2 % og adrenalin 5 mcg/ml .

I hver dosegruppe involverer bare én av injeksjonene placebo. Før hver doseøkning er det en sikkerhetsgjennomgang og bekreftelse på at ingen stopperegel er nådd.

Spesifikke mål

1. Mål doseavhengigheten til FDA-AE og SD-AE fra NeoSTX i saltvann;
2. Mål doseavhengigheten til FDA-AE og SD-AE fra NeoSTX i bupivakain 0,2 %;
3. Mål doseavhengigheten til FDA-AE og SD-AE fra NeoSTX i bupivakain 0,2 % med epinefrin 5mcg/ml;
4. Mål serum- og urinkonsentrasjonene av NeoSTX etter injeksjoner av NeoSTX alene eller med bupivakain 0,2 % med og uten epinefrin; og korreler serumkonsentrasjonene med "systemiske effekter";
5. Evaluer hudens integritet og andre potensielle lokale reaksjoner (ødem, nummenhet og parestesi, erytem) i behandlede lemmer som får NeoSTX-saltvann, NeoSTX-bupivakain, NeoSTX-bupivakain-epinefrin eller vanlig bupivakain.
6. Ved å bruke QST, fastslå avhengigheten av sensorisk blokkadeintensitet og varighet av NeoSTX-dose og av tilstedeværelse eller fravær av bupivakain og adrenalin;