Säkerhetsstudie av långverkande lokalbedövningsmedel

För närvarande tillgängliga aminoamid lokalbedövningsmedel (t.ex. bupivakain, levobupivakain, ropivakain) ger inte tillförlitligt analgesi längre än ungefär 8 timmar efter subkutan infiltration. Dessutom kan de orsaka systemiska toxiciteter såsom kramper, arytmier och hjärtstillestånd, såväl som lokal vävnadstoxicitet för muskler, brosk och nerver. Därför finns det ett behov av säkra lokalanestetika som kan ge längre analgesi med låg systemisk och lokal vävnadstoxicitet.

Utredarteamet har tidigare rapporterat att tetrodotoxin, saxitoxin och NeoSTX kan ge långvarig sensorisk blockad (domning) och motorisk blockad (svaghet) efter injektion nära ischiasnerverna hos råttor. I dessa studier förbättrades effektiviteten (varaktigheten av sensorisk blockad) och minskade systemisk toxicitet genom att kombinera toxinet från plats 1 med antingen bupivakain eller epinefrin.

NeoSTX är den mest potenta medlemmen i STX-serien som hittills identifierats. I preliminära studier utvecklade utredare vid University of Chile, Santiago, och med ett litet bioteknikföretag, Proteus S.A., en bioreaktorprocess för att effektivt producera NeoSTX av klinisk kvalitet, med utmärkt renhet, stabilitet, sterilitet och icke-pyrogenicitet. En serie prekliniska säkerhets- och toxikologiska studier på möss, råttor och får utfördes vid CHB och Toxikon, Inc.

I detta förslag planerar utredarna att genomföra en fas I-studie som ska utföras under en utredare-initierad FDA IND för att ytterligare fastställa den systemiska och lokala säkerheten för eskalerande doser av NeoSTX via subkutan infiltration hos friska och vakna unga vuxna manliga frivilliga. ämnen.

Det primära syftet med denna fas 1-studie är att utvärdera den systemiska säkerheten hos ett nytt lokalbedövningsmedel med lång varaktighet, neosaxitoxin (NeoSTX), som ges genom subkutan injektion, antingen ensamt eller i kombination med det vanliga lokalanestetikumet, bupivakain och adrenalin. Hypotesen är att, med biverkningar som effektmått, kan en "minimal negativ effekttröskel" NeoSTX-dos för subkutan administrering i kombination med bupivakain 0,2 % respektive epinefrin 5 mcg/ml definieras för vakna, unga vuxna friska frivilliga försökspersoner.

På dubbelblindt sätt kommer varje försöksperson att få två injektioner samtidigt i ett 3 cm x 3 cm kvadratiskt område på huden på den bakre delen av underbenet (vaden), en på varje sida. Varje patient får en injektion med enbart bupivakain 0,2 % på ena sidan. Å andra sidan kommer de att få en av fyra möjliga lösningar: (1) placebo med koksaltlösning, (2) NeoSTX i koksaltlösning eller (3) NeoSTX i kombination med bupivakain eller (4) NeoSTX i kombination med bupivakain 0,2 % och epinefrin 5 mcg/ml .

I varje dosgrupp involverar endast en av injektionerna placebo. Före varje dosökning görs en säkerhetsgenomgång och bekräftelse på att ingen stoppregel har uppnåtts.

Specifika mål

1. Mät dosberoendet av FDA-AE och SD-AE från NeoSTX i saltlösning;
2. Mät dosberoendet av FDA-AE och SD-AE från NeoSTX i bupivakain 0,2 %;
3. Mät dosberoendet av FDA-AE och SD-AE från NeoSTX i bupivakain 0,2 % med epinefrin 5 mcg/ml;
4. Mät serum- och urinkoncentrationerna av NeoSTX efter injektioner av NeoSTX enbart eller med bupivakain 0,2 % med och utan epinefrin; och korrelera serumkoncentrationerna med de "systemiska effekterna";
5. Utvärdera hudens integritet och andra potentiella lokala reaktioner (ödem, domningar och parestesi, erytem) hos behandlade extremiteter som får NeoSTX-saltlösning, NeoSTX-bupivakain, NeoSTX-bupivakain-epinefrin eller vanligt bupivakain.
6. Med hjälp av QST, fastställa beroendet av sensorisk blockads intensitet och varaktighet på NeoSTX-dosen och på närvaro eller frånvaro av bupivakain och epinefrin;