Veiligheidsstudie van langwerkende lokale verdoving

Momenteel verkrijgbare aminoamide lokale anesthetica (bijv. bupivacaïne, levobupivacaïne, ropivacaïne) bieden geen betrouwbare analgesie na ongeveer 8 uur na subcutane infiltratie. Bovendien kunnen ze systemische toxiciteit veroorzaken, zoals epileptische aanvallen, hartritmestoornissen en hartstilstand, evenals lokale weefseltoxiciteit voor spieren, kraakbeen en zenuwen. Daarom is er behoefte aan veilige lokale anesthetica die langdurige analgesie kunnen bieden met lage systemische en lokale weefseltoxiciteit.

Het onderzoeksteam meldde eerder dat tetrodotoxine, saxitoxine en NeoSTX langdurige sensorische blokkade (gevoelloosheid) en motorische blokkade (zwakte) kunnen veroorzaken na injectie nabij de heupzenuwen bij ratten. In deze onderzoeken verbeterde de combinatie van het toxine op plaats 1 met bupivacaïne of epinefrine de werkzaamheid (duur van sensorische blokkade) dramatisch en verminderde de systemische toxiciteit.

NeoSTX is het krachtigste lid van de STX-serie die tot nu toe is geïdentificeerd. In voorbereidende studies ontwikkelden onderzoekers van de Universiteit van Chili, Santiago, en met een klein biotechbedrijf, Proteus S.A, een bioreactorproces om NeoSTX van klinische kwaliteit efficiënt te produceren, met uitstekende zuiverheid, stabiliteit, steriliteit en non-pyrogeniciteit. Een reeks preklinische veiligheids- en toxicologische onderzoeken bij muizen, ratten en schapen werd uitgevoerd bij CHB en Toxikon, Inc.

In dit voorstel zijn de onderzoekers van plan een fase I-onderzoek uit te voeren dat zal worden uitgevoerd onder een door een onderzoeker geïnitieerde FDA IND om de systemische en lokale veiligheid van escalerende doses NeoSTX via subcutane infiltratie bij gezonde en wakkere jonge volwassen mannelijke menselijke vrijwilligers verder vast te stellen. onderwerpen.

Het primaire doel van deze fase 1-studie is het evalueren van de systemische veiligheid van een nieuw langdurig lokaal anestheticum, neosaxitoxine (NeoSTX), toegediend door subcutane injectie, alleen of in combinatie met het veelgebruikte lokale anestheticum, bupivacaïne en epinefrine. De hypothese is dat, gebruikmakend van bijwerkingen als eindpunten, een "drempelwaarde voor minimale bijwerkingen" NeoSTX voor subcutane toediening in combinatie met respectievelijk bupivacaïne 0,2% en epinefrine 5mcg/ml kan worden gedefinieerd voor wakkere, jongvolwassen gezonde vrijwilligers.

Op dubbelblinde wijze krijgt elke proefpersoon twee injecties tegelijk in een vierkant gebied van 3 cm x 3 cm op de huid van het achterste deel van het onderbeen (kuit), één aan elke kant. Elke proefpersoon krijgt één injectie met alleen bupivacaïne 0,2% aan één kant. Aan de andere kant krijgen ze een van de 4 mogelijke oplossingen: (1) zoutoplossing placebo, (2) NeoSTX in zoutoplossing of (3) NeoSTX in combinatie met bupivacaïne of (4) NeoSTX in combinatie met bupivacaïne 0,2% en epinefrine 5mcg/ml .

In elke dosisgroep is bij slechts één van de injecties een placebo betrokken. Voorafgaand aan elke dosisverhoging vindt er een veiligheidsbeoordeling plaats en wordt bevestigd dat er geen stopregel is bereikt.

Specifieke doelen

1. Meet de dosisafhankelijkheid van FDA-AE's en SD-AE's van NeoSTX in zoutoplossing;
2. Meet de dosisafhankelijkheid van FDA-AE's en SD-AE's van NeoSTX in bupivacaïne 0,2%;
3. Meet de dosisafhankelijkheid van FDA-AE's en SD-AE's van NeoSTX in bupivacaïne 0,2% met epinefrine 5mcg/ml;
4. Meet de serum- en urineconcentraties van NeoSTX na injecties van NeoSTX alleen of met bupivacaïne 0,2% met en zonder epinefrine; en correleer de serumconcentraties met de "Systemische effecten";
5. Evalueer de integriteit van de huid en andere mogelijke lokale reacties (oedeem, gevoelloosheid en paresthesie, erytheem) in behandelde ledematen die NeoSTX-zoutoplossing, NeoSTX-bupivacaïne, NeoSTX-bupivacaïne-epinefrine of gewoon bupivacaïne krijgen.
6. Bepaal met behulp van QST de afhankelijkheid van de intensiteit en duur van de sensorische blokkade van de NeoSTX-dosis en van de aan- of afwezigheid van bupivacaïne en epinefrine;