Estudio de seguridad del anestésico local de acción prolongada

Los anestésicos locales de aminoamida actualmente disponibles (p. bupivacaína, levobupivacaína, ropivacaína) no proporcionan analgesia confiable más allá de aproximadamente 8 horas después de la infiltración subcutánea. Además, pueden causar toxicidades sistémicas tales como convulsiones, arritmias y paro cardíaco, así como toxicidades tisulares locales en músculos, cartílagos y nervios. Por lo tanto, existe la necesidad de anestésicos locales seguros que puedan proporcionar una analgesia de mayor duración con toxicidades tisulares sistémicas y locales bajas.

El equipo de investigadores informó anteriormente que la tetrodotoxina, la saxitoxina y NeoSTX podrían producir un bloqueo sensorial prolongado (entumecimiento) y un bloqueo motor (debilidad) después de la inyección cerca del nervio ciático en ratas. En estos estudios, la combinación de la toxina del sitio 1 con bupivacaína o epinefrina mejoró drásticamente la eficacia (duración del bloqueo sensorial) y redujo la toxicidad sistémica.

NeoSTX es el miembro más potente de la serie STX identificado hasta la fecha. En estudios preliminares, investigadores de la Universidad de Chile, Santiago, y con una pequeña empresa de biotecnología, Proteus S.A, desarrollaron un proceso de biorreactor para producir NeoSTX de grado clínico de manera eficiente, con excelente pureza, estabilidad, esterilidad y no pirogenicidad. CHB y Toxikon, Inc. realizaron una serie de estudios preclínicos de seguridad y toxicológicos en ratones, ratas y ovejas.

En esta propuesta, los investigadores planean realizar un estudio de Fase I bajo un IND de la FDA iniciado por el investigador para establecer aún más la seguridad sistémica y local de dosis crecientes de NeoSTX a través de la infiltración subcutánea en voluntarios humanos adultos jóvenes sanos y despiertos. asignaturas.

El objetivo principal de este estudio de Fase 1 es evaluar la seguridad sistémica de un nuevo anestésico local de duración prolongada, la neosaxitoxina (NeoSTX), administrado por inyección subcutánea, ya sea solo o en combinación con el anestésico local de uso común, bupivacaína y epinefrina. La hipótesis es que, utilizando los eventos adversos como criterios de valoración, se puede definir una dosis de NeoSTX de "umbral mínimo de efectos adversos" para administración subcutánea en combinación con bupivacaína al 0,2 % y epinefrina 5 mcg/ml respectivamente, para sujetos voluntarios sanos, adultos jóvenes y despiertos.

A doble ciego, cada sujeto recibirá dos inyecciones simultáneamente en un área cuadrada de 3 cm x 3 cm en la piel de la parte posterior de la parte inferior de la pierna (pantorrilla), una a cada lado. Cada sujeto recibe una inyección de bupivacaína al 0,2% sola en un lado. Por otro lado, recibirán una de 4 soluciones posibles: (1) placebo de solución salina, (2) NeoSTX en solución salina o (3) NeoSTX en combinación con bupivacaína o (4) NeoSTX en combinación con bupivacaína al 0,2 % y epinefrina 5 mcg/ml .

En cada grupo de dosis, solo una de las inyecciones involucra placebo. Antes de cada aumento de dosis, se realiza una revisión de seguridad y se confirma que no se ha alcanzado ninguna regla de suspensión.

Objetivos Específicos

1. Mida la dependencia de la dosis de FDA-AE y SD-AE de NeoSTX en solución salina;
2. Medir la dependencia de la dosis de FDA-AE y SD-AE de NeoSTX en bupivacaína al 0,2 %;
3. Medir la dependencia de la dosis de FDA-AE y SD-AE de NeoSTX en bupivacaína al 0,2 % con epinefrina 5 mcg/ml;
4. Mida las concentraciones séricas y urinarias de NeoSTX después de las inyecciones de NeoSTX solo o con bupivacaína al 0,2 % con y sin epinefrina; y correlacionar las concentraciones séricas con los "Efectos sistémicos";
5. Evaluar la integridad de la piel y otras posibles reacciones locales (edema, entumecimiento y parestesia, eritema) en las extremidades tratadas que reciben NeoSTX-solución salina, NeoSTX-bupivacaína, NeoSTX-bupivacaína-epinefrina o bupivacaína simple.
6. Usando QST, establezca la dependencia de la intensidad y duración del bloqueo sensorial con la dosis de NeoSTX y con la presencia o ausencia de bupivacaína y epinefrina;