Studio sulla sicurezza dell'anestetico locale a lunga durata d'azione

Anestetici locali amminoammidici attualmente disponibili (ad es. bupivacaina, levobupivacaina, ropivacaina) non forniscono in modo affidabile analgesia oltre le 8 ore circa dopo l'infiltrazione sottocutanea. Inoltre, possono causare tossicità sistemiche come convulsioni, aritmie e arresto cardiaco, nonché tossicità tissutali locali a livello di muscoli, cartilagini e nervi. Pertanto, vi è la necessità di anestetici locali sicuri in grado di fornire analgesia di più lunga durata con basse tossicità tissutali sistemiche e locali.

Il team di ricercatori aveva precedentemente riferito che la tetrodotossina, la saxitossina e il NeoSTX potevano produrre un prolungato blocco sensoriale (intorpidimento) e blocco motorio (debolezza) dopo l'iniezione vicino ai nervi sciatici nei ratti. In questi studi, la combinazione della tossina del sito 1 con bupivacaina o epinefrina ha notevolmente migliorato l'efficacia (durata del blocco sensoriale) e ridotto la tossicità sistemica.

NeoSTX è il membro più potente della serie STX identificato fino ad oggi. Negli studi preliminari, i ricercatori dell'Università del Cile, Santiago, e con una piccola azienda biotecnologica, Proteus S.A, hanno sviluppato un processo di bioreattore per produrre NeoSTX di grado clinico in modo efficiente, con purezza, stabilità, sterilità e apirogenicità eccellenti. Presso CHB e Toxikon, Inc. è stata eseguita una serie di studi preclinici sulla sicurezza e tossicologici su topi, ratti e pecore.

In questa proposta, i ricercatori prevedono di condurre uno studio di fase I da eseguire nell'ambito di un IND della FDA avviato dallo sperimentatore per stabilire ulteriormente la sicurezza sistemica e locale delle dosi crescenti di NeoSTX tramite infiltrazione sottocutanea in volontari umani maschi adulti sani e svegli soggetti.

Lo scopo principale di questo studio di Fase 1 è valutare la sicurezza sistemica di un nuovo anestetico locale di lunga durata, la neosassitossina (NeoSTX), somministrato per iniezione sottocutanea, da solo o in combinazione con l'anestetico locale comunemente usato, la bupivacaina e l'epinefrina. L'ipotesi è che, utilizzando gli eventi avversi come endpoint, si possa definire una "soglia minima di effetti avversi" di NeoSTX per la somministrazione sottocutanea in combinazione rispettivamente con bupivacaina 0,2% e 5 mcg/ml di epinefrina per soggetti volontari sani giovani adulti svegli.

In doppio cieco, ogni soggetto riceverà due iniezioni contemporaneamente in un'area quadrata di 3 cm x 3 cm sulla pelle dell'aspetto posteriore della parte inferiore della gamba (polpaccio), una su ciascun lato. Ogni soggetto riceve un'iniezione con bupivacaina 0,2% da sola su un lato. Dall'altro lato, riceveranno una delle 4 possibili soluzioni: (1) placebo salino, (2) NeoSTX in soluzione salina o (3) NeoSTX in combinazione con bupivacaina o (4) NeoSTX in combinazione con bupivacaina 0,2% e epinefrina 5 mcg/ml .

In ciascun gruppo di dosaggio, solo una delle iniezioni coinvolge il placebo. Prima di ogni aumento della dose, c'è una revisione della sicurezza e la conferma che non è stata raggiunta alcuna regola di interruzione.

Obiettivi specifici

1. Misurare la dipendenza dalla dose di FDA-AE e SD-AE da NeoSTX in soluzione salina;
2. Misurare la dipendenza dalla dose di FDA-AE e SD-AE da NeoSTX in bupivacaina 0,2%;
3. Misurare la dipendenza dalla dose di FDA-AE e SD-AE da NeoSTX in bupivacaina 0,2% con epinefrina 5 mcg/ml;
4. Misurare le concentrazioni sieriche e urinarie di NeoSTX dopo iniezioni di NeoSTX da solo o con bupivacaina 0,2% con e senza epinefrina; e correlare le concentrazioni sieriche con gli "Effetti sistemici";
5. Valutare l'integrità della pelle e altre potenziali reazioni locali (edema, intorpidimento e parestesia, eritema) negli arti trattati che ricevono NeoSTX-soluzione salina, NeoSTX-bupivacaina, NeoSTX-bupivacaina-epinefrina o semplice bupivacaina.
6. Utilizzando QST, stabilire la dipendenza dell'intensità e della durata del blocco sensoriale dalla dose di NeoSTX e dalla presenza o assenza di bupivacaina ed epinefrina;