Sicherheitsstudie von langwirksamen Lokalanästhetika

Derzeit verfügbare Aminoamid-Lokalanästhetika (z. Bupivacain, Levobupivacain, Ropivacain) bieten keine zuverlässige Analgesie über etwa 8 Stunden nach der subkutanen Infiltration hinaus. Darüber hinaus können sie systemische Toxizitäten wie Krampfanfälle, Arrhythmien und Herzstillstand sowie lokale Gewebetoxizitäten an Muskeln, Knorpeln und Nerven verursachen. Daher besteht ein Bedarf an sicheren Lokalanästhetika, die eine länger andauernde Analgesie mit geringer systemischer und lokaler Gewebetoxizität bieten können.

Das Forscherteam berichtete zuvor, dass Tetrodotoxin, Saxitoxin und NeoSTX nach Injektion in der Nähe des Ischiasnervs bei Ratten eine verlängerte sensorische Blockade (Taubheit) und motorische Blockade (Schwäche) hervorrufen könnten. In diesen Studien verbesserte die Kombination des Toxins an Stelle 1 entweder mit Bupivacain oder Epinephrin die Wirksamkeit (Dauer der sensorischen Blockade) dramatisch und reduzierte die systemische Toxizität.

NeoSTX ist das stärkste Mitglied der STX-Reihe, das bisher identifiziert wurde. In vorläufigen Studien entwickelten Forscher an der Universität von Chile, Santiago, und mit einem kleinen Biotech-Unternehmen, Proteus S.A., ein Bioreaktorverfahren zur effizienten Herstellung von NeoSTX in klinischer Qualität mit ausgezeichneter Reinheit, Stabilität, Sterilität und Nicht-Pyrogenität. Bei CHB und Toxikon, Inc. wurde eine Reihe präklinischer Sicherheits- und toxikologischer Studien an Mäusen, Ratten und Schafen durchgeführt.

In diesem Vorschlag planen die Prüfärzte die Durchführung einer Phase-I-Studie, die im Rahmen eines Prüfarzt-initiierten FDA IND durchgeführt werden soll, um die systemische und lokale Sicherheit von eskalierenden NeoSTX-Dosen durch subkutane Infiltration bei gesunden und wachen jungen erwachsenen männlichen Freiwilligen weiter zu ermitteln Fächer.

Das Hauptziel dieser Phase-1-Studie ist die Bewertung der systemischen Sicherheit eines neuartigen Lokalanästhetikums mit längerer Dauer, Neosaxitoxin (NeoSTX), das durch subkutane Injektion verabreicht wird, entweder allein oder in Kombination mit dem häufig verwendeten Lokalanästhetikum Bupivacain und Epinephrin. Die Hypothese ist, dass unter Verwendung unerwünschter Ereignisse als Endpunkte eine „minimale Nebenwirkungsschwelle“ NeoSTX-Dosis für die subkutane Verabreichung in Kombination mit Bupivacain 0,2 % bzw. Epinephrin 5 mcg/ml für wache, junge, erwachsene, gesunde, freiwillige Probanden definiert werden kann.

In doppelblinder Weise erhält jede Person gleichzeitig zwei Injektionen in einen quadratischen Bereich von 3 cm x 3 cm auf der Haut des hinteren Teils des Unterschenkels (Wade), eine auf jeder Seite. Jede Person erhält eine Injektion mit 0,2 % Bupivacain allein auf einer Seite. Auf der anderen Seite erhalten sie eine von 4 möglichen Lösungen: (1) Kochsalz-Placebo, (2) NeoSTX in Kochsalzlösung oder (3) NeoSTX in Kombination mit Bupivacain oder (4) NeoSTX in Kombination mit Bupivacain 0,2 % und Epinephrin 5 mcg/ml .

In jeder Dosisgruppe enthält nur eine der Injektionen Placebo. Vor jeder Dosiserhöhung erfolgt eine Sicherheitsüberprüfung und Bestätigung, dass keine Abbruchregel erreicht wurde.

Spezifische Ziele

1. Messen Sie die Dosisabhängigkeit von FDA-AEs und SD-AEs von NeoSTX in Kochsalzlösung;
2. Messung der Dosisabhängigkeit von FDA-AEs und SD-AEs von NeoSTX in Bupivacain 0,2 %;
3. Messen Sie die Dosisabhängigkeit von FDA-AEs und SD-AEs von NeoSTX in Bupivacain 0,2 % mit Epinephrin 5 mcg/ml;
4. Messen Sie die Serum- und Urinkonzentrationen von NeoSTX nach Injektionen von NeoSTX allein oder mit Bupivacain 0,2 % mit und ohne Epinephrin; und korrelieren Sie die Serumkonzentrationen mit den "systemischen Effekten";
5. Bewerten Sie die Hautintegrität und andere potenzielle lokale Reaktionen (Ödeme, Taubheitsgefühl und Parästhesien, Erythem) in behandelten Gliedmaßen, die NeoSTX-Kochsalzlösung, NeoSTX-Bupivacain, NeoSTX-Bupivacain-Epinephrin oder reines Bupivacain erhalten.
6. Stellen Sie mit QST die Abhängigkeit der Intensität und Dauer der sensorischen Blockade von der NeoSTX-Dosis und dem Vorhandensein oder Fehlen von Bupivacain und Epinephrin fest;