Vorinostat, tacrolimus et méthotrexate dans la prévention de la GVHD après une greffe de cellules souches chez les patients atteints d'hémopathies malignes

Critère d'intégration:

• Un patient potentiel pour une GCSH allogénique pour des affections hématologiques, à la fois malignes et non malignes ; le donneur peut être des cellules non apparentées de la moelle ou du sang périphérique ; un patient ayant des antécédents d'atteinte du système nerveux central (SNC) est éligible si la maladie du SNC est en rémission au moment de l'examen de l'étude
• Le donneur et le receveur doivent avoir une correspondance allélique de l'antigène leucocytaire humain (HLA)-8/8 au niveau des HLA-A, -B, -C et -DRB1 ; un typage haute résolution est requis pour tous les allèles
• Diagnostics à inclure :

• Leucémie myéloïde aiguë aux stades suivants :

  • Première rémission
  • Deuxième rémission ou rémission ultérieure
  • La rémission complète est définie comme l'absence de blastes dans la circulation périphérique au moment de l'inscription et < 5 % de blastes dans la moelle osseuse

• Leucémie myéloïde chronique aux stades suivants :

  • Première phase chronique ou suivante :

    • Le patient a refusé le traitement par la tyrosine kinase ou n'est pas adapté pour cela
    • Rémission stable, non hématologique : blastes présents dans la moelle et/ou le sang périphérique, mais la maladie n'est pas qualifiée de phase accélérée ou blastique
    • Rémission hématologique : pas de cellules blastiques ou de cellules précurseurs dans le sang ou la moelle
    • Rémission cytogénétique partielle : métaphases chromosome Philadelphie positif (Ph+) > 0 % mais < 35 %
    • Rémission cytogénétique complète : absence de métaphases Ph+

  • Phase accélérée - l'un des symptômes suivants :

    • Globules blancs (GB) difficiles à contrôler (> 50 x 10^9/L malgré le traitement)
    • Doublement rapide de WBC (< 5 jours)
    • 10 % de blastes dans le sang ou la moelle
    • 20 % de blastes et/ou de promyélocytes dans le sang ou la moelle
    • 20 % de basophiles et/ou d'éosinophiles dans le sang
    • Anémie ou thrombocytopénie ne répondant pas au traitement standard
    • Thrombocytose persistante (> 1000 x 10^9/L)
    • Anomalies cytogénétiques en plus du Ph+
    • Augmentation de la splénomégalie
    • Fibrose médullaire

• Syndromes myélodysplasiques à l'un des stades suivants :

  • Anémie réfractaire
  • Anémie réfractaire à sidéroblastes en couronne
  • Cytopénie réfractaire avec dysplasie multilignée
  • Cytopénie réfractaire avec dysplasie multilignée et sidéroblastes en couronne
  • Anémie réfractaire avec excès de blastes-1 (5-10 % de blastes)
  • Anémie réfractaire avec excès de blastes-2 (10-20 % de blastes)
  • Syndrome myélodysplasique, sans classification
  • Syndrome myélodysplasique (SMD) associé à une del isolée (5q)
  • Leucémie myélomonocytaire chronique

• Myélofibrose primaire

  • Risque intermédiaire-2 ou maladie à haut risque
  • Les patients doivent avoir éteint les options de soins standard avant d'être pris en compte pour cet essai

• La leucémie lymphocytaire chronique

  • Rémission complète : la maladie est complètement absente et aucune rechute n'est survenue avant le régime préparatif ; nécessite tous les éléments suivants :

    • Rémission nodulaire partielle : réponse complète avec persistance de nodules lymphoïdes dans la moelle osseuse
    • Rémission partielle : réduction de plus de 50 % de la charge de morbidité quel que soit le nombre de lignes de traitement reçues

• Malignités à cellules B matures

  • Les patients doivent avoir éteint les options de soins standard avant d'être considérés comme éligibles pour cet essai
  • Première rémission complète (CR1) confirmée : disparition complète de toutes les maladies connues ; le terme "confirmé" est défini comme une détermination de laboratoire et/ou pathologique ou radiographique.
  • CR1 non confirmé (CRU1) : disparition complète de toutes les maladies connues à l'exception des anomalies persistantes d'analyse de signification inconnue ; le terme « non confirmé » est défini comme des anomalies d'analyse d'importance inconnue qui ne sont pas biopsiées ou autrement évaluées
  • Deuxième rémission complète ou ultérieure (CR2+) confirmée : le receveur a rechuté, puis a atteint une absence complète de la maladie sans preuve radiographique de la maladie
  • CR2+ non confirmé : le receveur a obtenu une deuxième réponse complète ou une réponse ultérieure, mais présente des anomalies radiographiques persistantes d'importance inconnue.
  • Rémission partielle : réductions >= 50 % du plus grand diamètre de tous les sites de la maladie connue et pas de nouveaux sites
• Karnofski >= 70%
• Espérance de vie supérieure à 6 mois
• Bilirubine totale =< 2,5 mg% (sauf en cas de maladie de Gilbert ou liée à la maladie)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) < 3,0 X la limite supérieure institutionnelle de la normale
• Débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé ou réel > 50 mL/min/1,73 m^2 pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle ; Le DFG doit être corrigé en fonction de la surface corporelle (BSA)
• Capacité de diffusion du poumon pour le monoxyde de carbone (DLCO) > 50 % ; La DLCO doit être corrigée pour l'hémoglobine
• Volume expiratoire forcé en 1 seconde (FEV1) > 50 %
• Capacité vitale forcée (CVF) > 50 %
• Fraction d'éjection >= 50%
• Les effets du vorinostat sur le fœtus humain en développement sont inconnus; pour cette raison et parce que les agents inhibiteurs de l'histone désacétylase ainsi que d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai (par exemple, le tacrolimus et le méthotrexate) sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (hormonale ou barrière méthode de contraception ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant ; les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin de l'administration du vorinostat
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
• Les patients doivent pouvoir avaler des gélules/comprimés

Critère d'exclusion:

• Les patients qui ne sont pas candidats à une GCSH allogénique avec un donneur non apparenté sur la base des directives de pratique clinique actuelles du programme institutionnel de greffe de moelle osseuse (GMO) ; les critères de fonction des organes seront utilisés conformément aux directives de pratique clinique actuelles du programme GMO de l'établissement ; il n'y aura aucune restriction à l'entrée à l'étude basée sur des paramètres hématologiques
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au vorinostat
• Patients subissant un régime de conditionnement basé sur une irradiation corporelle totale (TBI) (TBI 1200 centigray [cGy])
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude ; les patients toujours sous traitement pour une infection présumée ou avérée sont éligibles à condition qu'il existe des preuves claires (résultats radiographiques et/ou résultats de culture) que l'infection est bien contrôlée ; les patients sous traitement pour une infection ne seront inscrits qu'après l'autorisation du chercheur principal (PI)
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le vorinostat est un agent inhibiteur de l'histone désacétylase avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs ; étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le vorinostat, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le vorinostat
• Patients présentant des signes de séropositivité pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et/ou un test de réaction en chaîne par polymérase (PCR) positif, une séropositivité pour le virus T-lymphotrope humain (HTLV)1/HTLV2 ; la sécurité de la GCSH allogénique n'est pas encore bien établie pour cette population
• Patients présentant des signes de positivité à la PCR pour l'hépatite B ou l'hépatite C ; la réactivation de l'hépatite après un traitement myélosuppresseur peut entraîner des complications mortelles
• Patients ayant des antécédents de syndrome de l'intervalle QT corrigé (QTc) prolongé
• Patients demandant ou ayant déjà reçu un traitement avec un médicament tel que le vorinostat (c'est-à-dire l'acide valproïque) au cours des 30 derniers jours