Вориностат, такролимус и метотрексат в профилактике РТПХ после трансплантации стволовых клеток у пациентов с гемобластозами

Критерии включения:

• Предполагаемый пациент для аллогенной ТГСК по поводу гематологических состояний, как злокачественных, так и незлокачественных; донором могут быть неродственные клетки костного мозга или периферической крови; пациент с поражением центральной нервной системы (ЦНС) в анамнезе подходит, если заболевание ЦНС находится в стадии ремиссии на момент рассмотрения вопроса об исследовании.
• Донор и реципиент должны иметь аллельное совпадение человеческого лейкоцитарного антигена (HLA)-8/8 по HLA-A, -B, -C и -DRB1; типизация с высоким разрешением требуется для всех аллелей
• Диагнозы, которые должны быть включены:

• Острый миелогенный лейкоз на следующих стадиях:

  • Первая ремиссия
  • Вторая или последующая ремиссия
  • Полная ремиссия определяется как отсутствие бластов в периферическом кровообращении на момент включения и < 5% бластов в костном мозге.

• Хронический миелогенный лейкоз на следующих стадиях:

  • Первая или последующая хроническая фаза:

    • Пациент отказался от терапии тирозинкиназой или по другим причинам не подходит для нее
    • Стабильная, без гематологической ремиссии: бласты присутствуют в костном мозге и/или периферической крови, но заболевание не квалифицируется как акселерация или бластная фаза
    • Гематологическая ремиссия: отсутствие бластных клеток или клеток-предшественников в крови или костном мозге.
    • Частичная цитогенетическая ремиссия: метафазы с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+) > 0%, но <35%
    • Полная цитогенетическая ремиссия: отсутствие Ph+ метафаз.

  • Фаза акселерации – любой из следующих симптомов:

    • Лейкоциты трудно контролировать (> 50 x 10 ^ 9 / л, несмотря на терапию)
    • Быстрое удвоение лейкоцитов (< 5 дней)
    • 10% бластов в крови или костном мозге
    • 20% бластов и/или промиелоцитов в крови или костном мозге
    • 20% базофилов и/или эозинофилов в крови
    • Анемия или тромбоцитопения, не отвечающие на стандартное лечение
    • Стойкий тромбоцитоз (> 1000 x 10^9/л)
    • Цитогенетические аномалии в дополнение к Ph+
    • Увеличение спленомегалии
    • Фиброз костного мозга

• Миелодиспластические синдромы на любой из следующих стадий:

  • Рефрактерная анемия
  • Рефрактерная анемия с кольцевидными сидеробластами
  • Рефрактерная цитопения с многолинейной дисплазией
  • Рефрактерная цитопения с многолинейной дисплазией и кольцевидными сидеробластами
  • Рефрактерная анемия с избытком бластов-1 (5-10% бластов)
  • Рефрактерная анемия с избытком бластов-2 (10-20% бластов)
  • Миелодиспластический синдром, неклассифицированный
  • Миелодиспластический синдром (МДС), связанный с изолированным del (5q)
  • Хронический миеломоноцитарный лейкоз

• Первичный миелофиброз

  • Заболевание с промежуточным-2 риском или высоким риском
  • У пациентов должны быть исключены стандартные варианты лечения до того, как они будут рассмотрены для участия в этом испытании.

• Хронический лимфолейкоз

  • Полная ремиссия: заболевание полностью отсутствует и рецидивов до применения препаративной схемы не было; требуется все следующее:

    • Узловая частичная ремиссия: полный ответ с персистирующими лимфоидными узелками в костном мозге
    • Частичная ремиссия: снижение тяжести заболевания более чем на 50% независимо от количества полученных линий терапии.

• Зрелые В-клеточные злокачественные новообразования

  • У пациентов должны быть исключены стандартные варианты лечения, прежде чем они будут считаться подходящими для участия в этом испытании.
  • Подтверждена первая полная ремиссия (CR1): полное исчезновение всех известных заболеваний; термин «подтвержденный» определяется как лабораторное и/или патологическое или радиографическое определение.
  • CR1 неподтвержденный (CRU1): полное исчезновение всех известных заболеваний, за исключением стойких аномалий сканирования неизвестной значимости; термин «неподтвержденный» определяется как аномалии сканирования неизвестного значения, которые не были подвергнуты биопсии или иной оценке.
  • Подтверждена вторая или последующая полная ремиссия (CR2+): у реципиента возник рецидив, затем достигнуто полное отсутствие заболевания без рентгенологических признаков заболевания
  • CR2+ неподтвержденный: у реципиента достигнут второй или последующий полный ответ, но сохраняются стойкие рентгенологические аномалии неизвестного значения.
  • Частичная ремиссия: уменьшение наибольшего диаметра всех очагов известного заболевания более чем на 50% и отсутствие новых очагов
• Карновски >= 70%
• Ожидаемая продолжительность жизни более 6 месяцев
• Общий билирубин = < 2,5 мг% (за исключением случаев, связанных с болезнью Жильбера или другими заболеваниями)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) <3,0 X установленный верхний предел нормы
• Расчетная или фактическая скорость клубочковой фильтрации (СКФ) > 50 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина выше установленной нормы; СКФ должна быть скорректирована на площадь поверхности тела (ППТ).
• Диффузионная способность легких по монооксиду углерода (DLCO) > 50%; DLCO следует скорректировать на гемоглобин.
• Объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) > 50%
• Форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) > 50%
• Фракция выброса >= 50%
• Воздействие вориностата на развивающийся плод человека неизвестно; по этой причине и поскольку известно, что ингибиторы гистондеацетилазы, а также другие терапевтические средства, используемые в этом исследовании (например, такролимус и метотрексат), обладают тератогенным действием, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться на использование адекватной контрацепции (гормональной или барьерной). метод контроля над рождаемостью, воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании; если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, в течение всего периода участия в исследовании и через 4 месяца после завершения приема вориностата.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• Пациенты должны быть в состоянии проглотить капсулы/таблетки

Критерий исключения:

• Пациенты, которые не являются кандидатами на аллогенную ТГСК от неродственного донора на основании текущих руководящих принципов клинической практики программы институциональной трансплантации костного мозга (ТКМ); критерии функции органов будут использоваться в соответствии с текущими руководящими принципами клинической практики программы ТКМ учреждения; не будет никаких ограничений на участие в исследовании на основании гематологических параметров
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с вориностатом.
• Пациенты, проходящие режим кондиционирования на основе тотального облучения тела (ЧМТ) (ЧМТ 1200 сГр [сГр])
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования; пациенты, все еще получающие терапию по поводу предполагаемой или доказанной инфекции, имеют право на участие при наличии четких доказательств (рентгенологические данные и/или результаты посева) того, что инфекция хорошо контролируется; пациенты, проходящие лечение от инфекции, будут зачислены только после получения разрешения от главного исследователя (PI)
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку вориностат является ингибитором гистоновой деацетилазы с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом; поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери вориностатом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится вориностатом.
• Пациенты с признаками серопозитивности к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) и/или положительной реакции полимеразной цепной реакции (ПЦР), серопозитивности к Т-лимфотропному вирусу человека (HTLV)1/HTLV2; безопасность аллогенной ТГСК для этой популяции еще не установлена.
• Пациенты с положительным результатом ПЦР на гепатит В или гепатит С; реактивация гепатита после миелосупрессивной терапии может привести к фатальным осложнениям
• Пациенты с синдромом удлиненного корригированного интервала QT (QTc) в анамнезе
• Пациенты, запрашивающие или ранее получавшие лечение таким препаратом, как вориностат (т. е. вальпроевая кислота) в течение последних 30 дней.