Vorinostat, tacrolimus e metotrexato nella prevenzione della GVHD dopo trapianto di cellule staminali in pazienti con neoplasie ematologiche

Criterio di inclusione:

• Un potenziale paziente per HSCT allogenico per condizioni ematologiche, sia maligne che non maligne; il donatore può essere un midollo non imparentato o cellule del sangue periferico; un paziente con storia di coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) è idoneo se la malattia del SNC è in remissione al momento dello studio
• Il donatore e il ricevente devono avere una corrispondenza allelica dell'antigene leucocitario umano (HLA) -8/8 a livello di HLA-A, -B, -C e -DRB1; la tipizzazione ad alta risoluzione è richiesta per tutti gli alleli
• Diagnosi da includere:

• Leucemia mieloide acuta nelle seguenti fasi:

  • Prima remissione
  • Seconda o successiva remissione
  • La remissione completa è definita come l'assenza di blasti nella circolazione periferica al momento dell'arruolamento e <5% di blasti nel midollo osseo

• Leucemia mieloide cronica nelle seguenti fasi:

  • Prima o successiva fase cronica:

    • Il paziente ha rifiutato la terapia con tirosin-chinasi o non è altrimenti idoneo
    • Remissione stabile, non ematologica: blasti presenti nel midollo e/o nel sangue periferico, ma la malattia non si qualifica come fase accelerata o blastica
    • Remissione ematologica: assenza di blasti o cellule precursori nel sangue o nel midollo
    • Remissione citogenetica parziale: metafasi cromosoma Philadelphia positive (Ph+) > 0% ma < 35%
    • Remissione citogenetica completa: assenza di metafasi Ph+

  • Fase accelerata - uno qualsiasi dei seguenti sintomi:

    • Globuli bianchi (WBC) difficili da controllare (> 50 x 10^9/L nonostante la terapia)
    • Rapido raddoppio dei globuli bianchi (< 5 giorni)
    • 10% blasti nel sangue o nel midollo
    • 20% di blasti e/o promielociti nel sangue o nel midollo
    • 20% di basofili e/o eosinofili nel sangue
    • Anemia o trombocitopenia che non rispondono al trattamento standard
    • Trombocitosi persistente (> 1000 x 10^9/L)
    • Anomalie citogenetiche oltre a Ph+
    • Aumento della splenomegalia
    • Fibrosi midollare

• Sindromi mielodisplastiche in uno qualsiasi dei seguenti stadi:

  • Anemia refrattaria
  • Anemia refrattaria con sideroblasti ad anello
  • Citopenia refrattaria con displasia multilineare
  • Citopenia refrattaria con displasia multilineare e sideroblasti ad anello
  • Anemia refrattaria con eccesso di blasti-1 (5-10% di blasti)
  • Anemia refrattaria con eccesso di blasti-2 (10-20% di blasti)
  • Sindrome mielodisplastica, non classificata
  • Sindrome mielodisplastica (MDS) associata a del (5q) isolata
  • Leucemia mielomonocitica cronica

• Mielofibrosi primaria

  • Malattia a rischio intermedio-2 o ad alto rischio
  • I pazienti dovrebbero aver estinto le opzioni standard di cura prima di essere presi in considerazione per questo studio

• Leucemia linfatica cronica

  • Remissione completa: la malattia è completamente assente e non si sono verificate recidive prima del regime preparatorio; richiede tutto quanto segue:

    • Remissione parziale nodulare: risposta completa con noduli linfoidi persistenti nel midollo osseo
    • Remissione parziale: riduzione di oltre il 50% del carico di malattia indipendentemente dal numero di linee di terapia ricevute

• Neoplasie a cellule B mature

  • I pazienti dovrebbero aver estinto le opzioni standard di cura prima di essere considerati idonei per questo studio
  • Prima remissione completa (CR1) confermata: completa scomparsa di tutte le malattie conosciute; con il termine "confermato" si intende una determinazione di laboratorio e/o patologica o radiografica.
  • CR1 non confermato (CRU1): scomparsa completa di tutte le malattie note ad eccezione delle anomalie di scansione persistenti di significato sconosciuto; il termine "non confermato" è definito come anomalie della scansione di significato sconosciuto che non vengono sottoposte a biopsia o valutate in altro modo
  • Seconda o successiva remissione completa (CR2+) confermata: il ricevente ha avuto una recidiva, quindi ha raggiunto la completa assenza di malattia senza evidenza radiografica di malattia
  • CR2+ non confermato: il ricevente ha ottenuto una seconda o successiva risposta completa ma presenta anomalie radiografiche persistenti di significato sconosciuto.
  • Remissione parziale: riduzioni >= 50% del diametro massimo di tutte le sedi di malattia nota e nessuna nuova sede
• Karnofskij >= 70%
• Aspettativa di vita superiore a 6 mesi
• Bilirubina totale =< 2,5 mg% (a meno che non provenga dalla malattia di Gilbert o sia correlata alla malattia)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) < 3,0 X limite superiore istituzionale del normale
• Velocità di filtrazione glomerulare stimata o effettiva (GFR) > 50 mL/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale; GFR dovrebbe essere corretto per la superficie corporea (BSA)
• Capacità di diffusione del polmone per monossido di carbonio (DLCO) > 50%; Il DLCO deve essere corretto per l'emoglobina
• Volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) > 50%
• Capacità vitale forzata (FVC) > 50%
• Frazione di eiezione >= 50%
• Gli effetti di vorinostat sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti; per questo motivo e poiché gli agenti inibitori dell'istone deacetilasi così come altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio (ad es. metodo di controllo delle nascite; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di vorinostat
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• I pazienti devono essere in grado di deglutire capsule/compresse

Criteri di esclusione:

• Pazienti che non sono candidati per un trapianto allogenico da donatore non imparentato in base alle attuali linee guida di pratica clinica del programma di trapianto istituzionale di midollo osseo (BMT); i criteri di funzione dell'organo saranno utilizzati secondo le attuali linee guida di pratica clinica del programma BMT istituzionale; non ci saranno restrizioni all'ingresso nello studio in base a parametri ematologici
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a vorinostat
• Pazienti sottoposti a un regime di condizionamento basato sull'irradiazione corporea totale (TBI) (TBI 1200 centigray [cGy])
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio; i pazienti ancora in terapia per infezione presunta o provata sono ammissibili a condizione che vi sia una chiara evidenza (reperti radiografici e/o risultati colturali) che l'infezione sia ben controllata; i pazienti in trattamento per infezione saranno arruolati solo dopo l'autorizzazione del Principal Investigator (PI)
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché vorinostat è un agente inibitore dell'istone deacetilasi con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con vorinostat, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con vorinostat
• Pazienti con evidenza di sieropositività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e/o positività al test della reazione a catena della polimerasi (PCR), sieropositività al virus T-linfotropico umano (HTLV)1/HTLV2; la sicurezza del trapianto allogenico non è ancora ben stabilita per questa popolazione
• Pazienti con evidenza di positività alla PCR per epatite B o epatite C; la riattivazione dell'epatite dopo la terapia mielosoppressiva può portare a complicanze fatali
• Pazienti con una storia di sindrome dell'intervallo QT corretto prolungato (QTc).
• Pazienti che chiedono o che hanno avuto un precedente trattamento con un farmaco come vorinostat (cioè acido valproico) negli ultimi 30 giorni