Vorinostat, Tacrolimus und Methotrexat zur Vorbeugung von GVHD nach Stammzelltransplantation bei Patienten mit hämatologischen Malignomen

Einschlusskriterien:

• Ein potenzieller Patient für allogene HSCT für hämatologische Erkrankungen, sowohl bösartig als auch nicht bösartig; Spender können nicht verwandte Knochenmark- oder periphere Blutzellen sein; Ein Patient mit einer Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) in der Vorgeschichte ist geeignet, wenn sich die ZNS-Erkrankung zum Zeitpunkt der Studienüberlegung in Remission befindet
• Spender und Empfänger müssen eine humane Leukozyten-Antigen (HLA)-8/8-Allel-Übereinstimmung bei HLA-A, -B, -C und -DRB1 aufweisen; Für alle Allele ist eine hochauflösende Typisierung erforderlich
• Einzuschließende Diagnosen:

• Akute myeloische Leukämie in den folgenden Stadien:

  • Erste Vergebung
  • Zweite oder nachfolgende Remission
  • Eine vollständige Remission ist definiert als das Fehlen von Blasten im peripheren Kreislauf zum Zeitpunkt der Aufnahme und < 5 % Blasten im Knochenmark

• Chronische myeloische Leukämie in den folgenden Stadien:

  • Erste oder nachfolgende chronische Phase:

    • Der Patient lehnte eine Tyrosinkinase-Therapie ab oder ist aus anderen Gründen nicht dafür geeignet
    • Stabile, nicht hämatologische Remission: Blasten im Knochenmark und/oder peripheren Blut vorhanden, aber Krankheit gilt nicht als akzelerierte Phase oder Blastenphase
    • Hämatologische Remission: keine Blasten oder Vorläuferzellen im Blut oder Knochenmark
    • Partielle zytogenetische Remission: Philadelphia-Chromosom-positive (Ph+) Metaphasen > 0 %, aber < 35 %
    • Komplette zytogenetische Remission: Fehlen von Ph+-Metaphasen

  • Akzelerierte Phase – eines der folgenden Symptome:

    • Leukozyten (WBC) schwierig zu kontrollieren (> 50 x 10^9/L trotz Therapie)
    • Schnelle Verdoppelung der WBC (< 5 Tage)
    • 10 % Blasten im Blut oder Knochenmark
    • 20 % Blasten und/oder Promyelozyten im Blut oder Knochenmark
    • 20 % Basophile und/oder Eosinophile im Blut
    • Anämie oder Thrombozytopenie, die auf die Standardbehandlung nicht anspricht
    • Persistierende Thrombozytose (> 1000 x 10^9/l)
    • Zytogenetische Anomalien zusätzlich zu Ph+
    • Zunehmende Splenomegalie
    • Markfibrose

• Myelodysplastische Syndrome in einem der folgenden Stadien:

  • Refraktäre Anämie
  • Refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten
  • Refraktäre Zytopenie mit Multilineage-Dysplasie
  • Refraktäre Zytopenie mit Multiliniendysplasie und Ringsideroblasten
  • Refraktäre Anämie mit übermäßigen Blasten-1 (5-10 % Blasten)
  • Refraktäre Anämie mit übermäßigen Blasten-2 (10-20 % Blasten)
  • Myelodysplastisches Syndrom, nicht klassifiziert
  • Myelodysplastisches Syndrom (MDS) assoziiert mit isoliertem Del (5q)
  • Chronische myelomonozytäre Leukämie

• Primäre Myelofibrose

  • Erkrankung mit mittlerem Risiko oder hohem Risiko
  • Die Patienten sollten die Standardbehandlungsoptionen ausgelöscht haben, bevor sie für diese Studie in Betracht gezogen werden

• Chronischer lymphatischer Leukämie

  • Vollständige Remission: Die Krankheit fehlt vollständig und es trat vor der präparativen Behandlung kein Rückfall auf; erfordert alles Folgende:

    • Noduläre partielle Remission: vollständiges Ansprechen mit persistierenden Lymphknoten im Knochenmark
    • Partielle Remission: Reduzierung der Krankheitslast um mehr als 50 %, unabhängig von der Anzahl der erhaltenen Therapielinien

• Bösartige Erkrankungen der reifen B-Zellen

  • Patienten sollten die Standardbehandlungsoptionen ausgelöscht haben, bevor sie für diese Studie in Frage kommen
  • Erste vollständige Remission (CR1) bestätigt: vollständiges Verschwinden aller bekannten Krankheiten; der Begriff „bestätigt“ ist definiert als Labor- und/oder pathologische oder radiologische Bestimmung.
  • CR1 unbestätigt (CRU1): vollständiges Verschwinden aller bekannten Krankheiten mit Ausnahme von anhaltenden Scan-Anomalien unbekannter Bedeutung; Der Begriff „unbestätigt“ ist definiert als Scan-Anomalien von unbekannter Bedeutung, die nicht biopsiert oder anderweitig ausgewertet wurden
  • Zweite oder nachfolgende vollständige Remission (CR2+) bestätigt: Der Empfänger erlitt einen Rückfall und erreichte dann vollständige Krankheitsfreiheit ohne radiologischen Nachweis der Krankheit
  • CR2+ unbestätigt: Der Empfänger hat ein zweites oder nachfolgendes vollständiges Ansprechen erreicht, weist jedoch anhaltende röntgenologische Anomalien unbekannter Bedeutung auf.
  • Partielle Remission: Reduktionen von >= 50 % des größten Durchmessers aller bekannten Krankheitsherde und keine neuen Lokalisationen
• Karnofsky >= 70%
• Lebenserwartung von mehr als 6 Monaten
• Gesamtbilirubin = < 2,5 mg% (außer bei Gilbert-Krankheit oder krankheitsbedingt)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) < 3,0 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• Geschätzte oder tatsächliche glomeruläre Filtrationsrate (GFR) > 50 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert; Die GFR sollte um die Körperoberfläche (BSA) korrigiert werden
• Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) > 50 %; DLCO sollte auf Hämoglobin korrigiert werden
• Forciertes Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) > 50 %
• Forcierte Vitalkapazität (FVC) > 50 %
• Auswurffraktion >= 50 %
• Die Auswirkungen von Vorinostat auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt; Aus diesem Grund und weil Histon-Deacetylase-Hemmer sowie andere Therapeutika, die in dieser Studie verwendet werden (z. B. Tacrolimus und Methotrexat), bekanntermaßen teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer einer angemessenen Empfängnisverhütung (Hormon- oder Barriereverhütung) zustimmen Verhütungsmethode, Abstinenz) vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; Männer, die in diesem Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Vorinostat-Verabreichung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen
• Die Patienten müssen in der Lage sein, Kapseln/Tabletten zu schlucken

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die kein Kandidat für eine allogene HSZT eines nicht verwandten Spenders sind, basierend auf den aktuellen klinischen Praxisrichtlinien des institutionellen Knochenmarktransplantationsprogramms (BMT); Organfunktionskriterien werden gemäß den aktuellen Richtlinien für die klinische Praxis des institutionellen BMT-Programms verwendet; eine Zulassungsbeschränkung aufgrund hämatologischer Parameter wird es nicht geben
• Anamnestische allergische Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Vorinostat zurückzuführen sind
• Patienten, die sich einer Konditionierung auf Basis einer Ganzkörperbestrahlung (TBI) unterziehen (TBI 1200 Centigray [cGy])
• unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden; Patienten, die sich noch in Therapie wegen vermuteter oder nachgewiesener Infektion befinden, sind förderfähig, sofern eindeutige Beweise (Röntgenbefunde und/oder Kulturergebnisse) vorliegen, dass die Infektion gut unter Kontrolle ist; Patienten, die wegen einer Infektion behandelt werden, werden nur nach Freigabe durch den Hauptprüfarzt (PI) aufgenommen.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Vorinostat ein Histon-Deacetylase-Hemmer mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist; Da nach der Behandlung der Mutter mit Vorinostat ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Vorinostat behandelt wird
• Patienten mit nachgewiesener Seropositivität des humanen Immundefizienzvirus (HIV) und/oder positivem Polymerase-Kettenreaktionstest (PCR), Seropositivität des humanen T-lymphotropen Virus (HTLV)1/HTLV2; die Sicherheit der allogenen HSCT ist für diese Patientengruppe noch nicht gut etabliert
• Patienten mit Nachweis einer Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-PCR-Positivität; Hepatitis-Reaktivierung nach myelosuppressiver Therapie kann zu tödlichen Komplikationen führen
• Patienten mit einem verlängerten korrigierten QT-Intervall (QTc)-Syndrom in der Vorgeschichte
• Patienten, die innerhalb der letzten 30 Tage eine Vorbehandlung mit einem Arzneimittel wie Vorinostat (d. h. Valproinsäure) erhalten haben oder die danach fragen