Worinostat, takrolimus i metotreksat w zapobieganiu GVHD po przeszczepie komórek macierzystych u pacjentów z nowotworami hematologicznymi

Kryteria przyjęcia:

• Potencjalny pacjent do allogenicznego HSCT z powodu chorób hematologicznych, zarówno złośliwych, jak i niezłośliwych; dawcą może być niespokrewniony szpik lub komórki krwi obwodowej; pacjent z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w wywiadzie kwalifikuje się, jeśli choroba OUN jest w remisji w momencie rozważania udziału w badaniu
• Dawca i biorca muszą mieć zgodność alleliczną ludzkiego antygenu leukocytarnego (HLA)-8/8 w HLA-A, -B, -C i -DRB1; dla wszystkich alleli wymagane jest pisanie w wysokiej rozdzielczości
• Diagnozy, które należy uwzględnić:

• Ostra białaczka szpikowa w następujących stadiach:

  • Pierwsza remisja
  • Druga lub kolejna remisja
  • Całkowitą remisję definiuje się jako brak blastów w krążeniu obwodowym w momencie włączenia i < 5% blastów w szpiku kostnym

• Przewlekła białaczka szpikowa w następujących stadiach:

  • Pierwsza lub kolejna faza przewlekła:

    • Pacjent odmówił terapii kinazą tyrozynową lub z innych powodów nie jest do niej przystosowany
    • Stabilna remisja niehematologiczna: blasty obecne w szpiku i/lub krwi obwodowej, ale choroba nie kwalifikuje się jako faza akceleracji lub faza blastyczna
    • Remisja hematologiczna: brak komórek blastycznych lub komórek prekursorowych we krwi lub szpiku
    • Częściowa remisja cytogenetyczna: metafazy z dodatnim chromosomem Philadelphia (Ph+) > 0%, ale < 35%
    • Całkowita remisja cytogenetyczna: brak metafaz Ph+

  • Faza przyspieszona - jeden z następujących objawów:

    • Białe krwinki (WBC) trudne do kontrolowania (> 50 x 10^9/L pomimo terapii)
    • Szybkie podwojenie WBC (< 5 dni)
    • 10% blastów we krwi lub szpiku
    • 20% blastów i/lub promielocytów we krwi lub szpiku
    • 20% bazofilów i/lub eozynofili we krwi
    • Niedokrwistość lub trombocytopenia niereagujące na standardowe leczenie
    • Trwała trombocytoza (> 1000 x 10^9/L)
    • Nieprawidłowości cytogenetyczne oprócz Ph+
    • Zwiększenie splenomegalii
    • Zwłóknienie szpiku

• Zespoły mielodysplastyczne na dowolnym z następujących etapów:

  • Niedokrwistość oporna na leczenie
  • Niedokrwistość oporna na leczenie z syderoblastami pierścieniowatymi
  • Cytopenia oporna na leczenie z dysplazją wieloliniową
  • Cytopenia oporna na leczenie z dysplazją wieloliniową i syderoblastami pierścieniowatymi
  • Niedokrwistość oporna na leczenie z nadmiarem blastów-1 (5-10% blastów)
  • Niedokrwistość oporna na leczenie z nadmiarem blastów-2 (10-20% blastów)
  • Zespół mielodysplastyczny, niesklasyfikowany
  • Zespół mielodysplastyczny (MDS) związany z izolowanym del (5q)
  • Przewlekła białaczka mielomonocytowa

• Pierwotne zwłóknienie szpiku

  • Choroba średniego ryzyka lub wysokiego ryzyka
  • Pacjenci powinni mieć wygaszone standardowe opcje opieki przed rozważeniem ich udziału w tym badaniu

• Przewlekła białaczka limfatyczna

  • Całkowita remisja: choroba jest całkowicie nieobecna i nie wystąpił nawrót przed schematem preparatywnym; wymaga wszystkich następujących elementów:

    • Guzkowa częściowa remisja: całkowita odpowiedź z przetrwałymi guzkami limfatycznymi w szpiku kostnym
    • Częściowa remisja: zmniejszenie obciążenia chorobą o ponad 50% niezależnie od liczby otrzymanych linii terapii

• Dojrzałe nowotwory z komórek B

  • Pacjenci powinni mieć wygaszone standardowe opcje opieki, zanim zostaną uznani za kwalifikujących się do tego badania
  • Potwierdzono pierwszą całkowitą remisję (CR1): całkowite ustąpienie wszystkich znanych chorób; określenie „potwierdzony” oznacza oznaczenie laboratoryjne i/lub patologiczne lub radiograficzne.
  • CR1 niepotwierdzony (CRU1): całkowite zniknięcie wszystkich znanych chorób z wyjątkiem uporczywych nieprawidłowości skanowania o nieznanym znaczeniu; termin „niepotwierdzone” definiuje się jako nieprawidłowości skanowania o nieznanym znaczeniu, które nie są poddawane biopsji ani oceniane w inny sposób
  • Potwierdzona druga lub kolejna całkowita remisja (CR2+): nawrót u biorcy, a następnie całkowity brak choroby bez radiologicznych dowodów choroby
  • CR2+ niepotwierdzone: biorca uzyskał drugą lub kolejną całkowitą odpowiedź, ale nadal występują nieprawidłowości radiologiczne o nieznanym znaczeniu.
  • Częściowa remisja: zmniejszenie o >= 50% największej średnicy wszystkich znanych miejsc choroby i brak nowych miejsc
• Karnofsky >= 70%
• Oczekiwana długość życia powyżej 6 miesięcy
• Bilirubina całkowita =< 2,5 mg% (chyba że z powodu choroby Gilberta lub choroby związanej)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa [SGOT] w surowicy)/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa [SGPT]) < 3,0 X górna granica normy
• Szacowany lub rzeczywisty wskaźnik przesączania kłębuszkowego (GFR) > 50 ml/min/1,73 m^2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce; GFR należy skorygować o powierzchnię ciała (BSA)
• Zdolność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla (DLCO) > 50%; DLCO należy skorygować o hemoglobinę
• Wymuszona objętość wydechowa w ciągu 1 sekundy (FEV1) > 50%
• Natężona pojemność życiowa (FVC) > 50%
• Frakcja wyrzutowa >= 50%
• Wpływ worinostatu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany; z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że inhibitory deacetylazy histonowej oraz inne środki terapeutyczne stosowane w tym badaniu (np. takrolimus i metotreksat) mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metoda antykoncepcji, abstynencja) przed przystąpieniem do badania i na czas trwania udziału w badaniu; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego; mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i 4 miesiące po zakończeniu podawania worinostatu
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• Pacjenci muszą być w stanie połykać kapsułki/tabletki

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy nie są kandydatami do allogenicznego HSCT od niespokrewnionego dawcy w oparciu o aktualne wytyczne praktyki klinicznej programu instytucjonalnego przeszczepu szpiku kostnego (BMT); kryteria funkcji narządów zostaną wykorzystane zgodnie z aktualnymi instytucjonalnymi wytycznymi praktyki klinicznej programu BMT; nie będzie żadnych ograniczeń w dostępie do badania na podstawie parametrów hematologicznych
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do worinostatu
• Pacjenci poddawani schematowi kondycjonowania opartemu na naświetlaniu całego ciała (TBI) (TBI 1200 centygrajów [cGy])
• niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania; pacjenci nadal poddawani leczeniu z powodu domniemanego lub potwierdzonego zakażenia kwalifikują się, pod warunkiem że istnieją wyraźne dowody (wyniki badań radiologicznych i/lub posiewów), że zakażenie jest dobrze kontrolowane; pacjenci leczeni z powodu infekcji zostaną włączeni dopiero po uzyskaniu zgody Głównego Badacza (PI)
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ worinostat jest inhibitorem deacetylazy histonowej o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym; ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki worinostatem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona worinostatem
• Pacjenci z potwierdzoną seropozytywnością ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) i/lub dodatnim wynikiem testu reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR), seropozytywności ludzkiego wirusa limfotropowego T (HTLV)1/HTLV2; bezpieczeństwo allogenicznego HSCT nie zostało jeszcze dobrze ustalone dla tej populacji
• Pacjenci z dodatnim wynikiem testu PCR na wirusowe zapalenie wątroby typu B lub wirusowe zapalenie wątroby typu C; reaktywacja zapalenia wątroby po leczeniu mielosupresyjnym może prowadzić do powikłań śmiertelnych
• Pacjenci z zespołem przedłużonego skorygowanego odstępu QT (QTc) w wywiadzie
• Pacjenci pytający lub leczeni wcześniej lekiem takim jak worinostat (tj. kwas walproinowy) w ciągu ostatnich 30 dni