Vorinostat, tacrolimus og methotrexat til forebyggelse af GVHD efter stamcelletransplantation hos patienter med hæmatologiske maligniteter

Inklusionskriterier:

• En potentiel patient for allogen HSCT for hæmatologiske tilstande, både maligne og ikke-maligne; donor kan være ubeslægtede marv eller perifere blodceller; en patient med tidligere involvering af centralnervesystemet (CNS) er berettiget, hvis CNS-sygdommen er i remission på tidspunktet for undersøgelsen
• Donoren og modtageren skal have et humant leukocytantigen (HLA)-8/8 allelmatch ved HLA-A, -B, -C og -DRB1; højopløsningstypning er påkrævet for alle alleler
• Diagnoser der skal inkluderes:

• Akut myelogen leukæmi i følgende stadier:

  • Første remission
  • Anden eller efterfølgende remission
  • Fuldstændig remission er defineret som fravær af blaster i det perifere kredsløb på tidspunktet for indskrivning og < 5 % blaster i knoglemarven

• Kronisk myelogen leukæmi i følgende stadier:

  • Første eller efterfølgende kroniske fase:

    • Patienten nægtede tyrosinkinasebehandling eller er på anden måde ikke egnet til det
    • Stabil, ikke hæmatologisk remission: blaster til stede i marv og/eller perifert blod, men sygdom kvalificeres ikke som accelereret eller blastfase
    • Hæmatologisk remission: ingen blastceller eller precursorceller i blodet eller marven
    • Partiel cytogenetisk remission: Philadelphia kromosom positive (Ph+) metafaser > 0 % men < 35 %
    • Fuldstændig cytogenetisk remission: fravær af Ph+ metafaser

  • Accelereret fase - et af følgende symptomer:

    • Hvide blodlegemer (WBC) svære at kontrollere (> 50 x 10^9/L trods behandling)
    • Hurtig fordobling af WBC (< 5 dage)
    • 10 % sprængninger i blod eller marv
    • 20 % blaster og/eller promyelocytter i blod eller marv
    • 20 % basofiler og/eller eosinofiler i blodet
    • Anæmi eller trombocytopeni, der ikke reagerer på standardbehandling
    • Vedvarende trombocytose (> 1000 x 10^9/L)
    • Cytogenetiske abnormiteter ud over Ph+
    • Stigende splenomegali
    • Marvfibrose

• Myelodysplastiske syndromer på et af følgende stadier:

  • Refraktær anæmi
  • Refraktær anæmi med ringmærkede sideroblaster
  • Refraktær cytopeni med multilineage dysplasi
  • Refraktær cytopeni med multilineage dysplasi og ringede sideroblaster
  • Refraktær anæmi med overskydende blaster-1 (5-10 % blaster)
  • Refraktær anæmi med overskydende blasts-2 (10-20 % blaster)
  • Myelodysplastisk syndrom, uklassificeret
  • Myelodysplastisk syndrom (MDS) forbundet med isoleret del (5q)
  • Kronisk myelomonocytisk leukæmi

• Primær myelofibrose

  • Mellem-2 risiko eller højrisiko sygdom
  • Patienter bør have slukket standardbehandlingsmuligheder, før de overvejes til dette forsøg

• Kronisk lymfatisk leukæmi

  • Fuldstændig remission: sygdommen er fuldstændig fraværende, og der opstod intet tilbagefald før det forberedende regime; kræver alt af følgende:

    • Nodulær partiel remission: fuldstændig respons med vedvarende lymfoide knuder i knoglemarven
    • Delvis remission: reduktion på mere end 50 % i sygdomsbyrden uanset antallet af modtagne behandlingslinjer

• Modne B-celle maligniteter

  • Patienter bør have slukket standardbehandlingsmuligheder, før de anses for at være kvalificerede til dette forsøg
  • Første fuldstændige remission (CR1) bekræftet: fuldstændig forsvinden af ​​al kendt sygdom; udtrykket "bekræftet" er defineret som en laboratorie- og/eller patologisk eller radiografisk bestemmelse.
  • CR1 ubekræftet (CRU1): fuldstændig forsvinden af ​​al kendt sygdom med undtagelse af vedvarende scanningsabnormaliteter af ukendt betydning; udtrykket "ubekræftet" er defineret som scanningsabnormaliteter af ukendt betydning, som ikke er biopsieret eller på anden måde vurderet
  • Anden eller efterfølgende fuldstændig remission (CR2+) bekræftet: modtageren fik tilbagefald og opnåede derefter fuldstændig fravær af sygdom uden radiografisk tegn på sygdom
  • CR2+ ubekræftet: modtageren har opnået en anden eller efterfølgende fuldstændig respons, men har vedvarende røntgenafvigelser af ukendt betydning.
  • Delvis remission: reduktioner på >= 50 % i største diameter af alle steder med kendt sygdom og ingen nye steder
• Karnofsky >= 70 %
• Forventet levetid på mere end 6 måneder
• Total bilirubin =< 2,5 mg% (medmindre fra Gilberts sygdom eller sygdomsrelateret)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) < 3,0 X institutionel øvre normalgrænse
• Estimeret eller faktisk glomerulær filtrationshastighed (GFR) > 50 ml/min/1,73 m^2 for patienter med kreatininniveauer over institutionelle normale; GFR bør korrigeres for kropsoverfladeareal (BSA)
• Lungens diffusionskapacitet for kulilte (DLCO) > 50%; DLCO bør korrigeres for hæmoglobin
• Forceret ekspiratorisk volumen på 1 sekund (FEV1) > 50 %
• Forceret vitalkapacitet (FVC) > 50 %
• Udstødningsfraktion >= 50 %
• Virkningerne af vorinostat på det menneskelige foster under udvikling er ukendte; af denne grund, og fordi histon-deacetylase-hæmmere såvel som andre terapeutiske midler anvendt i dette forsøg (f.eks. tacrolimus og methotrexat) er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel eller barriere). præventionsmetode, afholdenhed) før studiestart og for varigheden af ​​studiedeltagelsen; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge; mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 måneder efter afsluttet administration af vorinostat
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• Patienter skal kunne sluge kapsler/tabletter

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der ikke er kandidater til en ikke-relateret donor allogen HSCT baseret på de nuværende retningslinjer for klinisk praksis for institutionel knoglemarvstransplantation (BMT). organfunktionskriterier vil blive brugt i henhold til de nuværende retningslinjer for klinisk praksis i BMT-programmet; der vil ikke være nogen begrænsning for studieadgang baseret på hæmatologiske parametre
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som vorinostat
• Patienter, der gennemgår en total kropsbestråling (TBI)-baseret konditioneringsregime (TBI 1200 centigray [cGy])
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav; patienter, der stadig er i behandling for formodet eller påvist infektion, er kvalificerede, forudsat at der er klare beviser (radiografiske fund og/eller dyrkningsresultater), at infektionen er velkontrolleret; patienter under behandling for infektion vil kun blive indskrevet efter godkendelse fra hovedforskeren (PI)
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi vorinostat er et histon-deacetylase-hæmmermiddel med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger; fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med vorinostat, bør amning ophøre, hvis moderen behandles med vorinostat
• Patienter med tegn på human immundefekt virus (HIV) seropositivitet og/eller positiv polymerasekædereaktion (PCR) assay, human T-lymfotropisk virus (HTLV)1/HTLV2 seropositivitet; sikkerheden af ​​allogen HSCT er endnu ikke veletableret for denne population
• Patienter med tegn på hepatitis B eller hepatitis C PCR-positivitet; reaktivering af hepatitis efter myelosuppressiv behandling kan føre til fatale komplikationer
• Patienter med en historie med forlænget korrigeret QT-interval (QTc) syndrom
• Patienter, der spørger eller har haft tidligere behandling med et lægemiddel som vorinostat (dvs. valproinsyre) inden for de sidste 30 dage