Vorinostat, tacrolimus y metotrexato en la prevención de la EICH después del trasplante de células madre en pacientes con neoplasias malignas hematológicas

Criterios de inclusión:

• Un paciente prospectivo para HSCT alogénico por condiciones hematológicas, tanto malignas como no malignas; el donante puede ser médula ósea o células de sangre periférica no emparentadas; un paciente con antecedentes de afectación del sistema nervioso central (SNC) es elegible si la enfermedad del SNC está en remisión en el momento de la consideración del estudio
• El donante y el receptor deben tener una coincidencia alélica del antígeno leucocitario humano (HLA) -8/8 en HLA-A, -B, -C y -DRB1; se requiere tipificación de alta resolución para todos los alelos
• Diagnósticos a incluir:

• Leucemia mielógena aguda en las siguientes etapas:

  • Primera remisión
  • Segunda o posterior remisión
  • La remisión completa se define como la ausencia de blastos en la circulación periférica en el momento de la inscripción y <5 % de blastos en la médula ósea.

• Leucemia mielógena crónica en las siguientes etapas:

  • Primera o posterior fase crónica:

    • El paciente rechazó la terapia con tirosina quinasa o no es adecuado para ella
    • Remisión estable, no hematológica: blastos presentes en la médula y/o sangre periférica, pero la enfermedad no califica como fase acelerada o blástica
    • Remisión hematológica: ausencia de células blásticas o células precursoras en la sangre o la médula
    • Remisión citogenética parcial: metafases con cromosoma Filadelfia positivo (Ph+) > 0 % pero < 35 %
    • Remisión citogenética completa: ausencia de metafases Ph+

  • Fase acelerada: cualquiera de los siguientes síntomas:

    • Glóbulos blancos (WBC) difíciles de controlar (> 50 x 10^9/L a pesar de la terapia)
    • Rápida duplicación de WBC (< 5 días)
    • 10% de blastos en sangre o médula
    • 20% de blastos y/o promielocitos en sangre o médula
    • 20% basófilos y/o eosinófilos en sangre
    • Anemia o trombocitopenia que no responde al tratamiento estándar
    • Trombocitosis persistente (> 1000 x 10^9/L)
    • Anomalías citogenéticas además de Ph+
    • Aumento de la esplenomegalia
    • fibrosis de la médula

• Síndromes mielodisplásicos en cualquiera de las siguientes etapas:

  • Anemia refractaria
  • Anemia refractaria con sideroblastos anillados
  • Citopenia refractaria con displasia multilinaje
  • Citopenia refractaria con displasia multilinaje y sideroblastos anillados
  • Anemia refractaria con exceso de blastos-1 (5-10% de blastos)
  • Anemia refractaria con exceso de blastos-2 (10-20% blastos)
  • Síndrome mielodisplásico, sin clasificar
  • Síndrome mielodisplásico (MDS) asociado con del aislado (5q)
  • Leucemia mielomonocítica crónica

• Mielofibrosis primaria

  • Enfermedad de riesgo intermedio-2 o alto riesgo
  • Los pacientes deben haber extinguido las opciones de atención estándar antes de ser considerados para este ensayo.

• Leucemia linfocítica crónica

  • Remisión completa: la enfermedad está completamente ausente y no ocurrió ninguna recaída antes del régimen preparatorio; requiere todo lo siguiente:

    • Remisión parcial nodular: respuesta completa con nódulos linfoides persistentes en médula ósea
    • Remisión parcial: reducción de más del 50% en la carga de la enfermedad independientemente del número de líneas de terapia recibidas

• Neoplasias malignas de células B maduras

  • Los pacientes deben haber extinguido las opciones de atención estándar antes de ser considerados elegibles para este ensayo.
  • Primera remisión completa (CR1) confirmada: desaparición completa de todas las enfermedades conocidas; el término "confirmado" se define como una determinación de laboratorio y/o patológica o radiográfica.
  • CR1 no confirmado (CRU1): desaparición completa de todas las enfermedades conocidas con la excepción de anomalías de exploración persistentes de significado desconocido; el término "no confirmado" se define como anomalías de exploración de importancia desconocida que no se someten a una biopsia ni se evalúan de otra manera
  • Segunda o posterior remisión completa (CR2+) confirmada: el receptor recayó, luego logró la ausencia completa de enfermedad sin evidencia radiográfica de enfermedad
  • CR2+ sin confirmar: el receptor ha logrado una segunda o posterior respuesta completa pero tiene anomalías radiográficas persistentes de significado desconocido.
  • Remisión parcial: reducciones de >= 50% en el diámetro mayor de todos los sitios de enfermedad conocida y ningún sitio nuevo
• Karnofsky >= 70%
• Esperanza de vida mayor a 6 meses
• Bilirrubina total =< 2,5 mg% (a menos que sea por la enfermedad de Gilbert o relacionada con la enfermedad)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) < 3,0 X límite superior institucional de la normalidad
• Tasa de filtración glomerular (TFG) estimada o real > 50 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional; La TFG debe corregirse para el área de superficie corporal (BSA)
• Capacidad de difusión del pulmón para monóxido de carbono (DLCO) > 50%; La DLCO debe corregirse para la hemoglobina.
• Volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) > 50%
• Capacidad vital forzada (FVC) > 50%
• Fracción de eyección >= 50%
• Se desconocen los efectos del vorinostat en el feto humano en desarrollo; Por esta razón y debido a que se sabe que los agentes inhibidores de la histona desacetilasa, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo (p. ej., tacrolimus y metotrexato), son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos adecuados (hormonales o de barrera). método de control de la natalidad, abstinencia) antes del ingreso al estudio y durante la duración de la participación en el estudio; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de vorinostat
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• Los pacientes deben poder tragar cápsulas/tabletas

Criterio de exclusión:

• Pacientes que no son candidatos para un HSCT alogénico de donante no emparentado según las pautas de práctica clínica del programa institucional actual de trasplante de médula ósea (BMT); los criterios de función de los órganos se utilizarán según las pautas de práctica clínica del programa BMT institucional actual; no habrá restricción para ingresar al estudio en función de parámetros hematológicos
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a vorinostat
• Pacientes sometidos a un régimen de acondicionamiento basado en irradiación corporal total (TBI) (TBI 1200 centigray [cGy])
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio; los pacientes que todavía están bajo tratamiento por infección presunta o comprobada son elegibles siempre que haya evidencia clara (hallazgos radiográficos y/o resultados de cultivo) de que la infección está bien controlada; los pacientes en tratamiento por infección se inscribirán solo después de la autorización del investigador principal (PI)
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque el vorinostat es un agente inhibidor de la histona desacetilasa con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos; Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con vorinostat, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con vorinostat.
• Pacientes con evidencia de seropositividad al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y/o prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) positiva, seropositividad al virus linfotrópico T humano (HTLV)1/HTLV2; la seguridad del HSCT alogénico aún no está bien establecida para esta población
• Pacientes con evidencia de positividad de PCR para hepatitis B o hepatitis C; la reactivación de la hepatitis después de la terapia mielosupresora puede conducir a complicaciones fatales
• Pacientes con antecedentes de síndrome del intervalo QT prolongado corregido (QTc)
• Pacientes que solicitan o que han recibido tratamiento previo con un fármaco como vorinostat (es decir, ácido valproico) en los últimos 30 días