Vorinostat, takrolimus och metotrexat för att förebygga GVHD efter stamcellstransplantation hos patienter med hematologiska maligniteter

Inklusionskriterier:

• En blivande patient för allogen HSCT för hematologiska tillstånd, både maligna och icke-maligna; givare kan vara obesläktade märgceller eller perifera blodkroppar; en patient med tidigare inblandning i centrala nervsystemet (CNS) är berättigad om CNS-sjukdomen är i remission vid tidpunkten för studieövervägande
• Donatorn och mottagaren måste ha ett humant leukocytantigen (HLA)-8/8 allelmatch vid HLA-A, -B, -C och -DRB1; Högupplöst typning krävs för alla alleler
• Diagnoser som ska inkluderas:

• Akut myelogen leukemi i följande stadier:

  • Första remission
  • Andra eller efterföljande eftergift
  • Fullständig remission definieras som frånvaron av blaster i den perifera cirkulationen vid tidpunkten för inskrivning och < 5 % blaster i benmärgen

• Kronisk myelogen leukemi i följande stadier:

  • Första eller efterföljande kroniska fas:

    • Patienten vägrade tyrosinkinasbehandling eller är på annat sätt inte lämpad för det
    • Stabil, inte hematologisk remission: blaster i märg och/eller perifert blod, men sjukdomen kvalificeras inte som accelererad eller blastfas
    • Hematologisk remission: inga blastceller eller prekursorceller i blodet eller märgen
    • Partiell cytogenetisk remission: Philadelphia-kromosompositiva (Ph+) metafaser > 0 % men < 35 %
    • Fullständig cytogenetisk remission: frånvaro av Ph+-metafaser

  • Accelererad fas - något av följande symtom:

    • Vita blodkroppar (WBC) svåra att kontrollera (> 50 x 10^9/L trots behandling)
    • Snabb fördubbling av WBC (< 5 dagar)
    • 10 % sprängningar i blod eller märg
    • 20 % blaster och/eller promyelocyter i blod eller märg
    • 20 % basofiler och/eller eosinofiler i blodet
    • Anemi eller trombocytopeni som inte svarar på standardbehandling
    • Ihållande trombocytos (> 1000 x 10^9/L)
    • Cytogenetiska avvikelser utöver Ph+
    • Tilltagande splenomegali
    • Märgfibros

• Myelodysplastiska syndrom i något av följande stadier:

  • Refraktär anemi
  • Refraktär anemi med ringade sideroblaster
  • Refraktär cytopeni med multilineage dysplasi
  • Refraktär cytopeni med multilineage dysplasi och ringade sideroblaster
  • Refraktär anemi med överskott av blaster-1 (5-10 % blaster)
  • Refraktär anemi med överskott av blaster-2 (10-20 % blaster)
  • Myelodysplastiskt syndrom, oklassificerat
  • Myelodysplastiskt syndrom (MDS) associerat med isolerad del (5q)
  • Kronisk myelomonocytisk leukemi

• Primär myelofibros

  • Medel-2 risk eller hög risk sjukdom
  • Patienter bör ha släckt standardvårdalternativ innan de övervägs för denna prövning

• Kronisk lymfatisk leukemi

  • Fullständig remission: sjukdomen är helt frånvarande och inget återfall inträffade före den preparativa regimen; kräver allt av följande:

    • Nodulär partiell remission: fullständig respons med ihållande lymfoida knölar i benmärgen
    • Partiell remission: minskning av sjukdomsbördan med mer än 50 % oavsett antalet mottagna behandlingslinjer

• Maligniteter i mogna B-celler

  • Patienter bör ha släckt standardvårdalternativ innan de anses vara kvalificerade för denna prövning
  • Första fullständig remission (CR1) bekräftad: fullständigt försvinnande av all känd sjukdom; termen "bekräftad" definieras som en laboratorie- och/eller patologisk eller radiografisk bestämning.
  • CR1 obekräftad (CRU1): fullständigt försvinnande av all känd sjukdom med undantag för ihållande skanningsavvikelser av okänd betydelse; termen "obekräftad" definieras som skanningsavvikelser av okänd betydelse som inte är biopsierade eller på annat sätt utvärderade
  • Andra eller efterföljande fullständig remission (CR2+) bekräftad: mottagaren fick återfall och uppnådde sedan fullständig frånvaro av sjukdom utan radiografiska tecken på sjukdom
  • CR2+ obekräftad: mottagaren har uppnått ett andra eller efterföljande fullständigt svar men har ihållande röntgenavvikelser av okänd betydelse.
  • Partiell remission: minskningar med >= 50 % i största diameter av alla platser med känd sjukdom och inga nya platser
• Karnofsky >= 70 %
• Förväntad livslängd på mer än 6 månader
• Totalt bilirubin =< 2,5 mg% (såvida inte från Gilberts sjukdom eller sjukdomsrelaterad)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutaminoxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) < 3,0 X institutionell övre normalgräns
• Uppskattad eller faktisk glomerulär filtrationshastighet (GFR) > 50 ml/min/1,73 m^2 för patienter med kreatininnivåer över institutionell normal; GFR bör korrigeras för kroppsyta (BSA)
• Lungans diffusionskapacitet för kolmonoxid (DLCO) > 50 %; DLCO bör korrigeras för hemoglobin
• Forcerad utandningsvolym på 1 sekund (FEV1) > 50 %
• Forcerad vitalkapacitet (FVC) > 50 %
• Utkastningsfraktion >= 50 %
• Effekterna av vorinostat på det växande mänskliga fostret är okända; av denna anledning och eftersom histon-deacetylashämmare såväl som andra terapeutiska medel som används i denna studie (t.ex. takrolimus och metotrexat) är kända för att vara teratogena, måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriär). preventivmetod, abstinens) före studiestart och under hela studiedeltagandet; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare; män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 4 månader efter avslutad administrering av vorinostat
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• Patienter måste kunna svälja kapslar/tabletter

Exklusions kriterier:

• Patienter som inte är en kandidat för en icke-relaterad donator allogen HSCT baserat på de nuvarande riktlinjerna för institutionell benmärgstransplantation (BMT) för klinisk praxis; organfunktionskriterier kommer att användas enligt de nuvarande riktlinjerna för klinisk praxis för BMT-programmet; Det kommer inte att finnas någon begränsning för studietillträde baserat på hematologiska parametrar
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som vorinostat
• Patienter som genomgår en total kroppsstrålning (TBI)-baserad konditioneringsregim (TBI 1200 centigray [cGy])
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven; patienter som fortfarande är under behandling för antagen eller bevisad infektion är berättigade förutsatt att det finns tydliga bevis (röntgenfynd och/eller odlingsresultat) att infektionen är välkontrollerad; patienter under behandling för infektion kommer att registreras först efter tillstånd från huvudutredaren (PI)
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom vorinostat är ett histondeacetylashämmare med potential för teratogena eller abortframkallande effekter; eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av mamman med vorinostat, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med vorinostat
• Patienter med tecken på humant immunbristvirus (HIV) seropositivitet och/eller positiv polymeraskedjereaktion (PCR) analys, humant T-lymfotropiskt virus (HTLV)1/HTLV2 seropositivitet; säkerheten för allogen HSCT är ännu inte väletablerad för denna population
• Patienter med tecken på hepatit B eller hepatit C PCR-positivitet; reaktivering av hepatit efter myelosuppressiv behandling kan leda till dödliga komplikationer
• Patienter med en historia av förlängt korrigerat QT-intervall (QTc)-syndrom
• Patienter som frågar eller som har haft tidigare behandling med ett läkemedel som vorinostat (d.v.s. valproinsyra) inom de senaste 30 dagarna