Vorinostat, Tacrolimus e Metotrexato na Prevenção da DECH Após Transplante de Células-Tronco em Pacientes com Malignidades Hematológicas

Critério de inclusão:

• Um paciente prospectivo para HSCT alogênico para condições hematológicas, tanto malignas quanto não malignas; o doador pode ser medula não aparentada ou células sanguíneas periféricas; um paciente com histórico de envolvimento do sistema nervoso central (SNC) é elegível se a doença do SNC estiver em remissão no momento da consideração do estudo
• O doador e o receptor devem ter uma correspondência alélica de antígeno leucocitário humano (HLA)-8/8 no HLA-A, -B, -C e -DRB1; digitação de alta resolução é necessária para todos os alelos
• Diagnósticos a incluir:

• Leucemia mielóide aguda nas seguintes fases:

  • Primeira remissão
  • Segunda ou subseqüente remissão
  • A remissão completa é definida como a ausência de blastos na circulação periférica no momento da inscrição e < 5% de blastos na medula óssea

• Leucemia mielóide crônica nas seguintes fases:

  • Primeira ou subsequente fase crônica:

    • O paciente recusou a terapia com tirosina quinase ou não é adequado para ela
    • Estável, sem remissão hematológica: blastos presentes na medula e/ou sangue periférico, mas a doença não se qualifica como fase acelerada ou blástica
    • Remissão hematológica: sem células blásticas ou células precursoras no sangue ou na medula
    • Remissão citogenética parcial: cromossomo Filadélfia positivo (Ph+) metáfases > 0%, mas < 35%
    • Remissão citogenética completa: ausência de metáfases Ph+

  • Fase acelerada - qualquer um dos seguintes sintomas:

    • Glóbulos brancos (WBC) difíceis de controlar (> 50 x 10^9/L apesar da terapia)
    • Duplicação rápida de leucócitos (< 5 dias)
    • 10% de blastos no sangue ou medula
    • 20% de blastos e/ou promielócitos no sangue ou medula
    • 20% de basófilos e/ou eosinófilos no sangue
    • Anemia ou trombocitopenia não responsiva ao tratamento padrão
    • Trombocitose persistente (> 1000 x 10^9/L)
    • Anormalidades citogenéticas além de Ph+
    • Aumento da esplenomegalia
    • Fibrose medular

• Síndromes mielodisplásicas em qualquer um dos seguintes estágios:

  • anemia refratária
  • Anemia refratária com sideroblastos em anel
  • Citopenia refratária com displasia multilinhagem
  • Citopenia refratária com displasia multilinhagem e sideroblastos em anel
  • Anemia refratária com excesso de blastos-1 (5-10% de blastos)
  • Anemia refratária com excesso de blastos-2 (10-20% de blastos)
  • Síndrome mielodisplásica, não classificada
  • Síndrome mielodisplásica (SMD) associada a del (5q) isolado
  • Leucemia mielomonocítica crônica

• Mielofibrose Primária

  • Doença de risco intermediário-2 ou alto risco
  • Os pacientes devem ter extinto as opções padrão de atendimento antes de serem considerados para este estudo

• Leucemia linfocítica crônica

  • Remissão completa: a doença está completamente ausente e nenhuma recidiva ocorreu antes do regime preparatório; requer todos os itens a seguir:

    • Remissão parcial nodular: resposta completa com nódulos linfoides persistentes na medula óssea
    • Remissão parcial: redução de mais de 50% na carga da doença independentemente do número de linhas de terapia recebidas

• Malignidades de células B maduras

  • Os pacientes devem ter extinto as opções padrão de atendimento antes de serem considerados elegíveis para este estudo
  • Primeira remissão completa (CR1) confirmada: desaparecimento completo de todas as doenças conhecidas; o termo "confirmado" é definido como uma determinação laboratorial e/ou patológica ou radiográfica.
  • CR1 não confirmado (CRU1): desaparecimento completo de todas as doenças conhecidas, com exceção de anormalidades persistentes no exame de significado desconhecido; o termo "não confirmado" é definido como anormalidades de varredura de significado desconhecido que não são biopsiadas ou avaliadas de outra forma
  • Segunda ou subseqüente remissão completa (CR2+) confirmada: o receptor teve uma recaída e, em seguida, alcançou a ausência completa da doença sem evidência radiográfica da doença
  • CR2+ não confirmado: o receptor alcançou uma segunda resposta completa ou subseqüente, mas apresenta anormalidades radiográficas persistentes de significado desconhecido.
  • Remissão parcial: reduções de >= 50% no maior diâmetro de todos os locais da doença conhecida e nenhum novo local
• Karnofsky >= 70%
• Esperança de vida superior a 6 meses
• Bilirrubina total = < 2,5 mg% (a menos que da doença de Gilbert ou relacionada à doença)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) < 3,0 X limite superior institucional do normal
• Taxa de filtração glomerular estimada ou real (TFG) > 50 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional; A TFG deve ser corrigida para a área de superfície corporal (BSA)
• Capacidade de difusão do pulmão para monóxido de carbono (DLCO) > 50%; DLCO deve ser corrigido para hemoglobina
• Volume expiratório forçado em 1 segundo (FEV1) > 50%
• Capacidade vital forçada (CVF) > 50%
• Fração de ejeção >= 50%
• Os efeitos do vorinostat no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos; por esta razão e porque os agentes inibidores da histona desacetilase, bem como outros agentes terapêuticos usados ​​neste estudo (por exemplo, tacrolimus e metotrexato) são conhecidos por serem teratogênicos, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (hormonal ou de barreira método de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente; os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração do vorinostat
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Os pacientes devem ser capazes de engolir cápsulas/comprimidos

Critério de exclusão:

• Pacientes que não são candidatos a um TCTH alogênico de doador não aparentado com base nas diretrizes de prática clínica do programa institucional de transplante de medula óssea (TMO); os critérios de função do órgão serão utilizados de acordo com as atuais diretrizes de prática clínica do programa institucional de BMT; não haverá restrição para entrada no estudo com base em parâmetros hematológicos
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao vorinostat
• Pacientes submetidos a um regime de condicionamento baseado em irradiação corporal total (TBI) (TBI 1200 centigray [cGy])
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo; pacientes ainda sob terapia para infecção presumida ou comprovada são elegíveis desde que haja evidência clara (achados radiográficos e/ou resultados de cultura) de que a infecção está bem controlada; pacientes em tratamento para infecção serão inscritos somente após liberação do Investigador Principal (PI)
• As mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque o vorinostat é um agente inibidor da histona desacetilase com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos; como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com vorinostat, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com vorinostat
• Pacientes com evidência de soropositividade para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) e/ou teste de reação em cadeia da polimerase (PCR) positivo, soropositividade para vírus T-linfotrópico humano (HTLV)1/HTLV2; a segurança do TCTH alogênico ainda não está bem estabelecida para essa população
• Pacientes com evidência de positividade de PCR para hepatite B ou hepatite C; reativação da hepatite após terapia mielossupressora pode levar a complicações fatais
• Pacientes com histórico de síndrome do intervalo QT corrigido prolongado (QTc)
• Pacientes que perguntam ou que tiveram tratamento anterior com um medicamento como vorinostat (isto é, ácido valpróico) nos últimos 30 dias