Vorinostat, takrolimus a methotrexát v prevenci GVHD po transplantaci kmenových buněk u pacientů s hematologickými malignitami

Kritéria pro zařazení:

• Prospektivní pacient pro alogenní HSCT pro hematologické stavy, maligní i nemaligní; dárcem mohou být nepříbuzné buňky kostní dřeně nebo periferní krve; pacient s anamnézou postižení centrálního nervového systému (CNS) je vhodný, pokud je onemocnění CNS v době zvažování studie v remisi
• Dárce a příjemce musí mít alelickou shodu lidského leukocytárního antigenu (HLA)-8/8 na HLA-A, -B, -C a -DRB1; pro všechny alely je vyžadována typizace s vysokým rozlišením
• Diagnózy, které mají být zahrnuty:

• Akutní myeloidní leukémie v následujících fázích:

  • První remise
  • Druhá nebo následná remise
  • Kompletní remise je definována jako nepřítomnost blastů v periferní cirkulaci v době zařazení a < 5 % blastů v kostní dřeni

• Chronická myeloidní leukémie v následujících stádiích:

  • První nebo následující chronická fáze:

    • Pacient odmítl terapii tyrozinkinázou nebo se pro ni jinak nehodí
    • Stabilní, ne hematologická remise: blasty přítomné v kostní dřeni a/nebo periferní krvi, ale onemocnění se nekvalifikuje jako akcelerovaná nebo blastická fáze
    • Hematologická remise: žádné blastové buňky nebo prekurzorové buňky v krvi nebo dřeni
    • Částečná cytogenetická remise: Metafáze pozitivní na Philadelphia chromozom (Ph+) > 0 % ale < 35 %
    • Kompletní cytogenetická remise: absence Ph+ metafází

  • Zrychlená fáze – některý z následujících příznaků:

    • Bílé krvinky (WBC) obtížně kontrolovatelné (> 50 x 10^9/l navzdory terapii)
    • Rychlé zdvojnásobení WBC (< 5 dní)
    • 10% blastů v krvi nebo dřeni
    • 20 % blastů a/nebo promyelocytů v krvi nebo dřeni
    • 20 % bazofilů a/nebo eozinofilů v krvi
    • Anémie nebo trombocytopenie nereagující na standardní léčbu
    • Přetrvávající trombocytóza (> 1000 x 10^9/l)
    • Cytogenetické abnormality kromě Ph+
    • Zvyšující se splenomegalie
    • Fibróza dřeně

• Myelodysplastické syndromy v kterémkoli z následujících stádií:

  • Refrakterní anémie
  • Refrakterní anémie s prstencovitými sideroblasty
  • Refrakterní cytopenie s multilineární dysplazií
  • Refrakterní cytopenie s multilineární dysplazií a prstencovými sideroblasty
  • Refrakterní anémie s přebytkem blastů-1 (5-10 % blastů)
  • Refrakterní anémie s nadměrnými výbuchy-2 (10-20 % výbuchů)
  • Myelodysplastický syndrom, nezařazený
  • Myelodysplastický syndrom (MDS) spojený s izolovaným del (5q)
  • Chronická myelomonocytární leukémie

• Primární myelofibróza

  • Středně rizikové nebo vysoce rizikové onemocnění
  • Než budou pacienti zvažováni pro tuto studii, měli by mít zaniklé možnosti standardní péče

• Chronická lymfocytární leukémie

  • Kompletní remise: onemocnění zcela chybí a před přípravným režimem nedošlo k relapsu; vyžaduje všechny následující položky:

    • Nodulární parciální remise: kompletní odpověď s přetrvávajícími lymfoidními uzly v kostní dřeni
    • Částečná remise: snížení zátěže onemocnění o více než 50 % bez ohledu na počet přijatých linií terapie

• Malignity zralých B buněk

  • Pacienti by měli mít zaniklé možnosti standardní péče, než budou považováni za způsobilé pro tuto studii
  • První kompletní remise (CR1) potvrzena: úplné vymizení všech známých onemocnění; termín "potvrzený" je definován jako laboratorní a/nebo patologické nebo radiografické stanovení.
  • CR1 nepotvrzené (CRU1): úplné vymizení všech známých onemocnění s výjimkou přetrvávajících abnormalit skenování neznámého významu; termín "nepotvrzený" je definován jako abnormality skenování neznámého významu, které nejsou biopsií nebo jinak hodnoceny
  • Potvrzena druhá nebo následná kompletní remise (CR2+): u příjemce došlo k relapsu, poté dosáhl úplné absence onemocnění bez rentgenového průkazu onemocnění
  • CR2+ nepotvrzeno: příjemce dosáhl druhé nebo následné kompletní odpovědi, ale má přetrvávající radiografické abnormality neznámého významu.
  • Částečná remise: snížení o >= 50 % v největším průměru všech lokalit známého onemocnění a žádná nová místa
• Karnofsky >= 70 %
• Očekávaná délka života delší než 6 měsíců
• Celkový bilirubin =< 2,5 mg% (pokud se nejedná o Gilbertovu chorobu nebo související s nemocí)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) < 3,0 x institucionální horní hranice normálu
• Odhadovaná nebo skutečná rychlost glomerulární filtrace (GFR) > 50 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou; GFR by měla být korigována na plochu tělesného povrchu (BSA)
• Difuzní kapacita plic pro oxid uhelnatý (DLCO) > 50 %; DLCO by mělo být korigováno na hemoglobin
• Objem nuceného výdechu za 1 sekundu (FEV1) > 50 %
• Vynucená vitální kapacita (FVC) > 50 %
• Ejekční frakce >= 50 %
• Účinky vorinostatu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy; z tohoto důvodu a protože je známo, že inhibitory histondeacetylázy a další terapeutická činidla použitá v této studii (např. takrolimus a methotrexát) jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérové metoda antikoncepce, abstinence) před vstupem do studia a po dobu účasti na studiu; pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře; muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu trvání účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání vorinostatu
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Pacienti musí být schopni polykat tobolky/tablety

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří nejsou kandidáty na alogenní HSCT od nepříbuzného dárce na základě aktuálních pokynů pro klinickou praxi programu pro institucionální transplantaci kostní dřeně (BMT); kritéria orgánové funkce budou využívána podle aktuálních pokynů pro klinickou praxi institucionálního programu BMT; nebude žádné omezení vstupu do studie na základě hematologických parametrů
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako vorinostat
• Pacienti podstupující kondiční režim založený na celkovém ozáření těla (TBI) (TBI 1200 centigray [cGy])
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na uvedené, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie; pacienti, kteří jsou stále léčeni pro předpokládanou nebo prokázanou infekci, jsou způsobilí za předpokladu, že existuje jasný důkaz (radiografické nálezy a/nebo výsledky kultivace), že infekce je dobře kontrolována; pacienti léčení pro infekci budou zařazeni až po schválení hlavním zkoušejícím (PI)
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože vorinostat je inhibitor histondeacetylázy s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků; protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky vorinostatem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena vorinostatem
• Pacienti s prokázanou séropozitivitou viru lidské imunodeficience (HIV) a/nebo testem pozitivní polymerázové řetězové reakce (PCR), séropozitivitou lidského T-lymfotropního viru (HTLV)1/HTLV2; bezpečnost alogenní HSCT není pro tuto populaci dosud dobře prokázána
• Pacienti s prokázanou PCR pozitivitou hepatitidy B nebo hepatitidy C; reaktivace hepatitidy po myelosupresivní léčbě může vést k fatálním komplikacím
• Pacienti s anamnézou syndromu prodlouženého korigovaného QT intervalu (QTc).
• Pacienti, kteří se ptají nebo byli v posledních 30 dnech dříve léčeni lékem, jako je vorinostat (tj. kyselina valproová).