Vorinostat, takrolimus og metotreksat for å forhindre GVHD etter stamcelletransplantasjon hos pasienter med hematologiske maligniteter

Inklusjonskriterier:

• En potensiell pasient for allogen HSCT for hematologiske tilstander, både ondartede og ikke-maligne; donor kan være ubeslektede marg eller perifere blodceller; en pasient med tidligere involvering av sentralnervesystemet (CNS) er kvalifisert hvis CNS-sykdommen er i remisjon på tidspunktet for studiens vurdering
• Donor og mottaker må ha et humant leukocyttantigen (HLA)-8/8 allelmatch ved HLA-A, -B, -C og -DRB1; høyoppløselig typing er nødvendig for alle alleler
• Diagnoser som skal inkluderes:

• Akutt myelogen leukemi i følgende stadier:

  • Første remisjon
  • Andre eller påfølgende remisjon
  • Fullstendig remisjon er definert som fravær av blaster i den perifere sirkulasjonen ved registreringstidspunktet og < 5 % blaster i benmargen

• Kronisk myelogen leukemi i følgende stadier:

  • Første eller etterfølgende kroniske fase:

    • Pasienten nektet tyrosinkinasebehandling eller er på annen måte ikke egnet for det
    • Stabil, ikke hematologisk remisjon: eksplosjoner tilstede i marg og/eller perifert blod, men sykdom kvalifiserer ikke som akselerert eller blastfase
    • Hematologisk remisjon: ingen blastceller eller forløperceller i blodet eller margen
    • Partiell cytogenetisk remisjon: Philadelphia kromosom positive (Ph+) metafaser > 0 % men < 35 %
    • Fullstendig cytogenetisk remisjon: fravær av Ph+ metafaser

  • Akselerert fase - ett av følgende symptomer:

    • Hvite blodlegemer (WBC) vanskelig å kontrollere (> 50 x 10^9/L til tross for behandling)
    • Rask dobling av WBC (< 5 dager)
    • 10 % eksplosjoner i blod eller marg
    • 20 % blaster og/eller promyelocytter i blod eller marg
    • 20 % basofile og/eller eosinofiler i blod
    • Anemi eller trombocytopeni som ikke reagerer på standardbehandling
    • Vedvarende trombocytose (> 1000 x 10^9/L)
    • Cytogenetiske abnormiteter i tillegg til Ph+
    • Økende splenomegali
    • Margsfibrose

• Myelodysplastiske syndromer i ett av følgende stadier:

  • Ildfast anemi
  • Ildfast anemi med ringede sideroblaster
  • Refraktær cytopeni med multilineage dysplasi
  • Refraktær cytopeni med multilineage dysplasi og ringede sideroblaster
  • Refraktær anemi med overflødig blast-1 (5-10 % blaster)
  • Refraktær anemi med overflødig blast-2 (10-20 % blaster)
  • Myelodysplastisk syndrom, uklassifisert
  • Myelodysplastisk syndrom (MDS) assosiert med isolert del (5q)
  • Kronisk myelomonocytisk leukemi

• Primær myelofibrose

  • Middels-2 risiko eller høyrisiko sykdom
  • Pasienter bør ha slukket standardbehandlingsalternativer før de vurderes for denne studien

• Kronisk lymfatisk leukemi

  • Fullstendig remisjon: sykdommen er fullstendig fraværende og ingen tilbakefall skjedde før det forberedende regimet; krever alt av følgende:

    • Nodulær partiell remisjon: fullstendig respons med vedvarende lymfoide knuter i benmargen
    • Delvis remisjon: reduksjon på mer enn 50 % i sykdomsbyrden uavhengig av antall mottatt behandlingslinjer

• Maligniteter i modne B-celler

  • Pasienter bør ha slukket standardbehandlingsalternativer før de anses som kvalifisert for denne studien
  • Første fullstendig remisjon (CR1) bekreftet: fullstendig forsvinning av all kjent sykdom; begrepet "bekreftet" er definert som en laboratorie- og/eller patologisk eller radiografisk bestemmelse.
  • CR1 ubekreftet (CRU1): fullstendig forsvinning av all kjent sykdom med unntak av vedvarende skanningsavvik av ukjent betydning; begrepet "ubekreftet" er definert som skanningsavvik av ukjent betydning som ikke er biopsiert eller på annen måte evaluert
  • Andre eller påfølgende fullstendig remisjon (CR2+) bekreftet: mottakeren fikk tilbakefall, og oppnådde deretter fullstendig fravær av sykdom uten radiografisk bevis på sykdom
  • CR2+ ubekreftet: mottakeren har oppnådd en andre eller påfølgende fullstendig respons, men har vedvarende radiografiske abnormiteter av ukjent betydning.
  • Delvis remisjon: reduksjoner på >= 50 % i største diameter av alle steder med kjent sykdom og ingen nye steder
• Karnofsky >= 70 %
• Forventet levealder over 6 måneder
• Totalt bilirubin =< 2,5 mg% (med mindre fra Gilberts sykdom eller sykdomsrelatert)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) < 3,0 X institusjonell øvre normalgrense
• Estimert eller faktisk glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) > 50 ml/min/1,73 m^2 for pasienter med kreatininnivåer over institusjonell normal; GFR bør korrigeres for kroppsoverflate (BSA)
• Diffuserende kapasitet i lungen for karbonmonoksid (DLCO) > 50 %; DLCO bør korrigeres for hemoglobin
• Forsert ekspirasjonsvolum på 1 sekund (FEV1) > 50 %
• Forsert vitalkapasitet (FVC) > 50 %
• Utkastningsfraksjon >= 50 %
• Effekten av vorinostat på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent; av denne grunn og fordi histon-deacetylasehemmere så vel som andre terapeutiske midler brukt i denne studien (f.eks. takrolimus og metotreksat) er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barriere) prevensjonsmetode, avholdenhet) før studiestart og under studiedeltakelsens varighet; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart; menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 4 måneder etter fullført administrering av vorinostat
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
• Pasienter må kunne svelge kapsler/tabletter

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som ikke er en kandidat for en urelatert donor allogen HSCT basert på gjeldende kliniske praksisretningslinjer for institusjonell benmargstransplantasjon (BMT); organfunksjonskriterier vil bli brukt i henhold til gjeldende institusjonelle BMT-program retningslinjer for klinisk praksis; det vil ikke være noen restriksjon på studieopptak basert på hematologiske parametere
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som vorinostat
• Pasienter som gjennomgår en total body irradiation (TBI)-basert kondisjoneringsregime (TBI 1200 centigray [cGy])
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav; pasienter som fortsatt er under behandling for antatt eller påvist infeksjon er kvalifisert forutsatt at det er klare bevis (radiografiske funn og/eller dyrkingsresultater) for at infeksjonen er godt kontrollert; Pasienter under behandling for infeksjon vil kun bli registrert etter godkjenning fra hovedetterforskeren (PI)
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi vorinostat er et histondeacetylasehemmer med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter; fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med vorinostat, bør amming avbrytes hvis mor behandles med vorinostat
• Pasienter med tegn på humant immunsviktvirus (HIV) seropositivitet og/eller positiv polymerasekjedereaksjon (PCR) analyse, humant T-lymfotropisk virus (HTLV)1/HTLV2 seropositivitet; sikkerheten til allogen HSCT er ennå ikke godt etablert for denne populasjonen
• Pasienter med tegn på hepatitt B eller hepatitt C PCR-positivitet; reaktivering av hepatitt etter myelosuppressiv behandling kan føre til fatale komplikasjoner
• Pasienter med en historie med forlenget korrigert QT-intervall (QTc) syndrom
• Pasienter som spør eller har hatt tidligere behandling med et legemiddel som vorinostat (dvs. valproinsyre) i løpet av de siste 30 dagene