Vorinostat, Tacrolimus en Methotrexaat bij het voorkomen van GVHD na stamceltransplantatie bij patiënten met hematologische maligniteiten

Inclusiecriteria:

• Een potentiële patiënt voor allogene HSCT voor hematologische aandoeningen, zowel kwaadaardig als niet-kwaadaardig; donor kan niet-verwant merg of perifere bloedcellen zijn; een patiënt met een voorgeschiedenis van betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) komt in aanmerking als de ziekte van het CZS in remissie is op het moment van studieoverweging
• De donor en ontvanger moeten een humaan leukocytenantigeen (HLA)-8/8 allelische match hebben op de HLA-A, -B, -C en -DRB1; typen met hoge resolutie is vereist voor alle allelen
• Op te nemen diagnoses:

• Acute myeloïde leukemie in de volgende stadia:

  • Eerste kwijtschelding
  • Tweede of volgende kwijtschelding
  • Volledige remissie wordt gedefinieerd als de afwezigheid van blasten in de perifere circulatie op het moment van inschrijving en < 5% blasten in het beenmerg

• Chronische myeloïde leukemie in de volgende stadia:

  • Eerste of volgende chronische fase:

    • Patiënt weigert therapie met tyrosinekinase of is er anderszins niet geschikt voor
    • Stabiele, niet hematologische remissie: blasten aanwezig in merg en/of perifeer bloed, maar ziekte kwalificeert niet als versnelde of blastaire fase
    • Hematologische remissie: geen blastcellen of voorlopercellen in het bloed of beenmerg
    • Gedeeltelijke cytogenetische remissie: Philadelphia chromosoom positieve (Ph+) metafasen > 0% maar < 35%
    • Volledige cytogenetische remissie: afwezigheid van Ph+ metafasen

  • Versnelde fase - een van de volgende symptomen:

    • Witte bloedcellen (WBC) moeilijk te controleren (> 50 x 10^9/L ondanks therapie)
    • Snelle verdubbeling van WBC (< 5 dagen)
    • 10% ontploffingen in bloed of merg
    • 20% blasten en/of promyelocyten in bloed of beenmerg
    • 20% basofielen en/of eosinofielen in het bloed
    • Bloedarmoede of trombocytopenie die niet reageert op standaardbehandeling
    • Aanhoudende trombocytose (> 1000 x 10^9/L)
    • Cytogenetische afwijkingen naast Ph+
    • Toenemende splenomegalie
    • Beenmerg fibrose

• Myelodysplastische syndromen in een van de volgende stadia:

  • Refractaire bloedarmoede
  • Refractaire anemie met geringde sideroblasten
  • Refractaire cytopenie met multilineaire dysplasie
  • Refractaire cytopenie met multilineaire dysplasie en geringde sideroblasten
  • Vuurvaste bloedarmoede met overtollige blasten-1 (5-10% blasten)
  • Refractaire bloedarmoede met overtollige blasten-2 (10-20% blasten)
  • Myelodysplastisch syndroom, niet geclassificeerd
  • Myelodysplastisch syndroom (MDS) geassocieerd met geïsoleerde del (5q)
  • Chronische myelomonocytische leukemie

• Primaire myelofibrose

  • Intermediate-2 risico of hoog risico ziekte
  • Patiënten moeten standaardzorgopties hebben uitgedoofd voordat ze in aanmerking komen voor deze studie

• Chronische lymfatische leukemie

  • Volledige remissie: de ziekte is volledig afwezig en er trad geen terugval op voorafgaand aan het voorbereidende regime; vereist al het volgende:

    • Nodulaire gedeeltelijke remissie: volledige respons met aanhoudende lymfoïde knobbeltjes in het beenmerg
    • Gedeeltelijke remissie: vermindering van meer dan 50% van de ziektelast ongeacht het aantal ontvangen therapielijnen

• Rijpe B-cel maligniteiten

  • Patiënten moeten standaardzorgopties hebben uitgedoofd voordat ze in aanmerking komen voor deze studie
  • Eerste volledige remissie (CR1) bevestigd: volledige verdwijning van alle bekende ziekte; de term "bevestigd" wordt gedefinieerd als een laboratorium- en/of pathologische of radiografische bepaling.
  • CR1 onbevestigd (CRU1): volledige verdwijning van alle bekende ziekten met uitzondering van aanhoudende scanafwijkingen van onbekende betekenis; de term "onbevestigd" wordt gedefinieerd als scanafwijkingen van onbekende betekenis die niet zijn gebiopteerd of anderszins zijn beoordeeld
  • Tweede of daaropvolgende volledige remissie (CR2+) bevestigd: de ontvanger viel terug en bereikte vervolgens volledige afwezigheid van ziekte zonder röntgenologisch bewijs van ziekte
  • CR2+ onbevestigd: de ontvanger heeft een tweede of volgende volledige respons bereikt, maar heeft aanhoudende radiologische afwijkingen van onbekende betekenis.
  • Gedeeltelijke remissie: vermindering van >= 50% van de grootste diameter van alle plaatsen met bekende ziekte en geen nieuwe plaatsen
• Karnofski >= 70%
• Levensverwachting van meer dan 6 maanden
• Totaal bilirubine =< 2,5 mg% (tenzij van de ziekte van Gilbert of ziektegerelateerd)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) < 3,0 x institutionele bovengrens van normaal
• Geschatte of werkelijke glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) > 50 ml/min/1,73 m ^ 2 voor patiënten met creatininewaarden boven institutioneel normaal; GFR moet worden gecorrigeerd voor lichaamsoppervlak (BSA)
• Verspreidingscapaciteit van de long voor koolmonoxide (DLCO) > 50%; DLCO moet worden gecorrigeerd voor hemoglobine
• Geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1) > 50%
• Geforceerde vitale capaciteit (FVC) > 50%
• Ejectiefractie >= 50%
• De effecten van vorinostat op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend; om deze reden en omdat bekend is dat histondeacetylaseremmers en andere therapeutische middelen die in dit onderzoek worden gebruikt (bijv. tacrolimus en methotrexaat) teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate methode van anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan de studie en voor de duur van deelname aan de studie; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt zwanger te zijn terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen; mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de toediening van vorinostat
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
• Patiënten moeten capsules/tabletten kunnen doorslikken

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die geen kandidaat zijn voor een allogene HSCT van een niet-verwante donor op basis van de huidige klinische praktijkrichtlijnen van het institutionele beenmergtransplantatieprogramma (BMT); orgaanfunctiecriteria zullen worden gebruikt volgens de huidige klinische praktijkrichtlijnen van het BMT-programma; er zal geen beperking zijn voor deelname aan de studie op basis van hematologische parameters
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als vorinostat
• Patiënten die een op totale lichaamsbestraling (TBI) gebaseerd conditioneringsregime ondergaan (TBI 1200 centigray [cGy])
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken; patiënten die nog in behandeling zijn voor een vermoedelijke of bewezen infectie komen in aanmerking, mits er duidelijk bewijs is (radiografische bevindingen en/of kweekresultaten) dat de infectie goed onder controle is; patiënten die voor infectie worden behandeld, worden pas ingeschreven na toestemming van de hoofdonderzoeker (PI)
• Zwangere vrouwen zijn van dit onderzoek uitgesloten omdat vorinostat een histondeacetylaseremmer is met mogelijk teratogene of abortieve effecten; omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met vorinostat, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met vorinostat
• Patiënten met bewijs van humaan immunodeficiëntievirus (hiv) seropositiviteit en/of positieve polymerase kettingreactie (PCR) assay, humaan T-lymfotroop virus (HTLV)1/HTLV2 seropositiviteit; de veiligheid van allogene HSCT is nog niet goed ingeburgerd voor deze populatie
• Patiënten met bewijs van hepatitis B of hepatitis C PCR-positiviteit; Hepatitis-reactivering na myelosuppressieve therapie kan tot fatale complicaties leiden
• Patiënten met een voorgeschiedenis van verlengd gecorrigeerd QT-interval (QTc)-syndroom
• Patiënten die een eerdere behandeling met een geneesmiddel zoals vorinostat (d.w.z. valproïnezuur) vragen of hebben gehad in de afgelopen 30 dagen