Vorinosztát, takrolimusz és metotrexát a GVHD megelőzésében őssejt-transzplantáció után hematológiai rosszindulatú betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Leendő beteg allogén HSCT-re mind rosszindulatú, mind nem rosszindulatú hematológiai állapotok miatt; donor lehet nem rokon csontvelő vagy perifériás vérsejtek; az a beteg, akinek a kórtörténetében központi idegrendszeri (CNS) érintett, akkor jogosult, ha a központi idegrendszer betegsége remisszióban van a vizsgálati mérlegelés időpontjában
• A donornak és a recipiensnek rendelkeznie kell egy humán leukocita antigén (HLA)-8/8 allélegyezéssel a HLA-A, -B, -C és -DRB1-nél; minden allél esetében nagy felbontású tipizálás szükséges
• A beírandó diagnózisok:

• Akut mielogén leukémia a következő szakaszokban:

  • Első remisszió
  • Második vagy azt követő remisszió
  • A teljes remisszió a blasztok hiánya a perifériás keringésben a felvétel időpontjában és 5% alatti blastok hiánya a csontvelőben

• Krónikus mielogén leukémia a következő szakaszokban:

  • Első vagy azt követő krónikus fázis:

    • A beteg visszautasította a tirozin kináz terápiát, vagy más okból nem alkalmas rá
    • Stabil, nem hematológiai remisszió: blasztok jelen vannak a csontvelőben és/vagy a perifériás vérben, de a betegség nem minősül akcelerált vagy blastos fázisnak
    • Hematológiai remisszió: nincsenek blastsejtek vagy prekurzor sejtek a vérben vagy a csontvelőben
    • Részleges citogenetikai remisszió: Philadelphia kromoszóma pozitív (Ph+) metafázisok > 0%, de < 35%
    • Teljes citogenetikai remisszió: Ph+ metafázisok hiánya

  • Felgyorsult fázis - az alábbi tünetek bármelyike:

    • A fehérvérsejtek (WBC) nehezen kontrollálhatók (> 50 x 10^9/l a terápia ellenére)
    • A fehérvérsejtszám gyors megduplázódása (<5 nap)
    • 10% blast a vérben vagy a csontvelőben
    • 20% blastok és/vagy promyelociták a vérben vagy a csontvelőben
    • 20% bazofil és/vagy eozinofil a vérben
    • Anémia vagy thrombocytopenia, amely nem reagál a szokásos kezelésre
    • Perzisztens trombocitózis (> 1000 x 10^9/l)
    • Citogenetikai eltérések a Ph+ mellett
    • Növekvő splenomegalia
    • A csontvelő fibrózisa

• Mielodiszpláziás szindrómák a következő szakaszok bármelyikében:

  • Tűzálló vérszegénység
  • Tűzálló anémia gyűrűs sideroblasztokkal
  • Refrakter cytopenia többvonalas diszpláziával
  • Refrakter cytopenia többvonalas diszpláziával és gyűrűs sideroblasztokkal
  • Refrakter vérszegénység túlzott blastokkal-1 (5-10% blast)
  • Refrakter vérszegénység túlzott blastokkal-2 (10-20% blast)
  • Myelodysplasiás szindróma, nem osztályozott
  • Izolált del-hez társuló myelodysplasiás szindróma (MDS) (5q)
  • Krónikus myelomonocytás leukémia

• Primer myelofibrosis

  • Közepes 2-es kockázatú vagy magas kockázatú betegség
  • A betegeknek rendelkezniük kell a szokásos ellátási lehetőségekkel, mielőtt fontolóra vennék a vizsgálatot

• Krónikus limfocitás leukémia

  • Teljes remisszió: a betegség teljesen hiányzik, és nem fordult elő relapszus a preparatív kezelés előtt; az alábbiak mindegyikét igényli:

    • Göbös részleges remisszió: teljes válasz tartós limfoid csomókkal a csontvelőben
    • Részleges remisszió: a betegségteher több mint 50%-os csökkenése, függetlenül a kapott terápiás sorok számától

• Érett B-sejtes rosszindulatú daganatok

  • A betegeknek rendelkezniük kell a szokásos ellátási lehetőségekkel, mielőtt jogosultak lettek volna részt venni ebben a vizsgálatban
  • Megerősített első teljes remisszió (CR1): az összes ismert betegség teljes eltűnése; a "megerősített" kifejezés laboratóriumi és/vagy kóros vagy radiográfiás meghatározást jelent.
  • CR1 nem megerősített (CRU1): az összes ismert betegség teljes eltűnése, kivéve a tartós, ismeretlen jelentőségű vizsgálati rendellenességeket; a "nem megerősített" kifejezés olyan ismeretlen jelentőségű vizsgálati rendellenességeket jelent, amelyeket nem vettek biopsziával vagy más módon nem értékeltek
  • Második vagy ezt követő teljes remisszió (CR2+) megerősítést nyert: a recipiens visszaesett, majd a betegség teljes hiányát érte el a betegség radiográfiás bizonyítéka nélkül
  • CR2+ nem megerősített: a recipiens elért egy második vagy azt követő teljes választ, de tartós, ismeretlen jelentőségű radiográfiai eltérései vannak.
  • Részleges remisszió: az összes ismert betegség legnagyobb átmérőjének 50%-os csökkenése, és nincs új hely
• Karnofsky >= 70%
• 6 hónapnál hosszabb várható élettartam
• Összes bilirubin = < 2,5 mg% (kivéve, ha Gilbert-kórtól vagy betegséggel kapcsolatos)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát-transzamináz [SGPT]) < 3,0-szorosa a normál intézményi felső határának
• Becsült vagy tényleges glomeruláris filtrációs sebesség (GFR) > 50 ml/perc/1,73 m^2 azoknak a betegeknek, akiknek kreatininszintje meghaladja az intézményi normát; A GFR-t a testfelszínre (BSA) korrigálni kell
• A tüdő szén-monoxid diffúziós kapacitása (DLCO) > 50%; A DLCO-t hemoglobinszintre korrigálni kell
• Kényszerített kilégzési térfogat 1 másodperc alatt (FEV1) > 50%
• Kényszer létfontosságú kapacitás (FVC) > 50%
• Kidobási frakció >= 50%
• A vorinosztát hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert; Emiatt, és mivel a hiszton-deacetiláz gátló szerek, valamint a vizsgálatban használt egyéb terápiás szerek (például a takrolimusz és a metotrexát) ismerten teratogén hatásúak, a fogamzóképes nőknek és a férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier) alkalmazásába. születésszabályozás módszere; absztinencia) a tanulmányba való belépés előtt és a tanulmányban való részvétel időtartama alatt; ha egy nő teherbe esik vagy azt gyanítja, hogy terhes, miközben partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát; az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás használatába a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és a vorinosztát beadása után 4 hónappal
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot
• A betegeknek képesnek kell lenniük a kapszulák/tabletták lenyelésére

Kizárási kritériumok:

• Olyan betegek, akik nem jelöltek független donor allogén HSCT-re a jelenlegi intézményi csontvelő-transzplantációs (BMT) program klinikai gyakorlati irányelvei alapján; a szervfunkció kritériumait a jelenlegi intézményi BMT program klinikai gyakorlati irányelvei szerint alkalmazzák; hematológiai paraméterek alapján nem lesz korlátozás a vizsgálatba való belépésre
• A vorinosztáthoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története
• Teljes test besugárzáson (TBI) alapuló kondicionáló kezelésen (TBI 1200 centigray [cGy]) átesett betegek
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelmények teljesítését; a feltételezett vagy bizonyított fertőzés miatt még terápiában részesülő betegek jogosultak, feltéve, hogy egyértelmű bizonyíték (radiográfiai leletek és/vagy tenyésztési eredmények) van arra vonatkozóan, hogy a fertőzés jól kontrollált; a fertőzés miatt kezelés alatt álló betegeket csak a fővizsgáló (PI) engedélye után veszik fel.
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a vorinosztát egy hiszton-deacetiláz-gátló szer, amely teratogén vagy abortív hatást okozhat; Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya vorinosztáttal történő kezeléséből adódóan, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát vorinosztáttal kezelik.
• Humán immundeficiencia vírus (HIV) szeropozitivitás és/vagy pozitív polimeráz láncreakció (PCR) vizsgálat, humán T-limfotrop vírus (HTLV)1/HTLV2 szeropozitivitás igazolt betegek; az allogén HSCT biztonságossága még nem megalapozott ebben a populációban
• Hepatitis B vagy hepatitis C PCR pozitivitású betegek; a myelosuppresszív kezelést követő hepatitis reaktiválódása végzetes szövődményekhez vezethet
• Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében megnyúlt korrigált QT-intervallum (QTc) szindróma szerepel
• Azok a betegek, akik az elmúlt 30 napban olyan gyógyszerrel, mint a vorinosztát (azaz valproinsav) kértek vagy kaptak korábban kezelést