DRV/r + RPV QD : Efficacité et réduction de la toxicité
Etude stratégique de la bithérapie avec darunavir/ritonavir et rilpivirine QD versus trithérapie chez les patients à charge virale supprimée : efficacité virologique et évaluation de la morbidité non liée au VIH.
L'approche clinique du traitement de l'infection par le VIH est basée sur l'utilisation de thérapies antirétrovirales hautement actives (HAART) et les récentes directives nationales et internationales pour guider le traitement du VIH recommandent l'utilisation d'une trithérapie utilisant des antirétroviraux avec 2 inhibiteurs nucléos(t)idiques [N( n)RTI] comme squelette plus un troisième médicament à choisir parmi un inhibiteur de protéase boosté (PI/r), un inhibiteur non nucléosidique (NNRTI) ou un inhibiteur d'intégrase (II).
Malgré l'efficacité évidente du HAART, comme en témoigne l'augmentation de la survie, les effets secondaires à long terme, comme par exemple l'impact sur la fonction rénale, restent le principal problème.
Chez les patients présentant un facteur de risque de maladie rénale, une réduction du eGRF (taux de filtration glomérulaire estimé) entre 90 et 60 mL/min/1,73 m2 pourrait déjà être considérée comme une condition à risque [1,2].
L'efficacité du HAART, avec l'augmentation de la survie médiane et la diminution parallèle de la mortalité, a souligné la nécessité de réfléchir sur les effets à long terme du HAART [3].
Il existe de nombreuses preuves de la toxicité liée aux HAART qui, malgré la nécessité d'une thérapie salvatrice, mettent l'accent sur les coûts supplémentaires de cette situation, en termes de santé ainsi qu'en termes de coûts économiques.
Une attention particulière a été portée sur l'impact de certains médicaments sur la fonction rénale, comme le ténofovir, notamment sur les tubules, sans oublier la modification des métabolismes lipidique et osseux.
Selon d'autres études qui ont mis en évidence le potentiel de certaines molécules récemment introduites [4,5], les chercheurs ont eu le besoin de réaliser une étude pour approfondir la faisabilité d'une bithérapie permettant d'exclure les INTI du squelette, dans le but pour prévenir la toxicité à long terme liée aux INTI.
Les investigateurs ont conçu un essai prospectif randomisé contrôlé, en ouvert, d'une durée de 96 semaines, pour comparer l'efficacité d'une bithérapie à base de rilpivirine 25mg plus darunavir 800mg/ritonavir 100mg QD, chez des sujets séropositifs à virémie supprimée depuis au moins 3 mois. En effet, il existe peu de données sur l'association de ces médicaments, dont il a été démontré qu'ils sont sûrs, bien tolérés, et avec une forte synergie pharmacologique, sans squelette nucléos(t)idique, alors que la nécessité de minimiser les coûts toxicité- connexe devient de plus en plus convaincant.
Selon l'expérience clinique et les données de la littérature, les chercheurs espèrent que cette étude montrera des résultats positifs en terme d'efficacité immuno-virologique, ainsi qu'en terme de diminution de l'indice VACS - un paramètre complexe qui a pour but de quantifier la dégradation organique générale - et des marqueurs du métabolisme lipidique et osseux, dans le groupe recevant la bithérapie versus le groupe recevant la thérapie standard.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Étude pilote, prospective de phase III, randomisée, en ouvert et contrôlée multicentrique, qui proposera un nouveau schéma thérapeutique de bithérapie comprenant RPV 25 mg + DRV 800 mg/rtv 100 mg QD à des sujets séropositifs dont la virémie a été supprimée.
132 sujets séropositifs seront randomisés, 1:1, pour passer à RPV+DRV/r versus continuer la trithérapie. Les sujets seront remplacés par tout régime contenant des IP/r.
La durée de l'étude est de 96 semaines et les patients seront stratifiés en fonction de leur statut sérologique VHC (Ac positifs ou négatifs), de leur âge (> ou < 50 ans) et de leur statut immunologique (CD4<200/µL ; CD4=200-500/ µL ; CD4>500/µL). Il est prévu d'inscrire au moins 30 % de sujets féminins.
Des visites de suivi seront effectuées à 4, 8, 12, 24, 36, 48, 60, 72 et 96 semaines (examen de laboratoire et physique).
L'efficacité sera mesurée par la détermination de l'ARN-VIH, la sécurité sera évaluée par la détermination de l'AST, de l'ALT, de la créatinine, du phosphate plasmatique et urinaire, de l'albuminurie, du cholestérol total, du cholestérol HDL et LDL, des triglycérides lors des visites de suivi.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 3
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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BA
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Bari, BA, Italie
- Clinica delle Malattie Infettive, Policlinico Universitario
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FI
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Firenze, FI, Italie
- Divisione di Malattie Infettive, Ospedale S. Maria Annunziata, Antella
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GE
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Genova, GE, Italie
- Clinica delle Malattie Infettive, Ospedale San Martino, Università degli Studi
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MB
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Monza, MB, Italie
- Divisione di Malattie Infettive, Ospedale San Gerardo
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MI
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Milano, MI, Italie, 20157
- Divisione Clinicizzata di Malattie Infettive dell'Università degli Studi, Dipartimento di Scienze Biomediche e Cliniche "Luigi Sacco"
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Milano, MI, Italie, 20157
- I e II Divisione Malattie Infettive, Azienda Ospedaliera-Polo Universitario "Luigi Sacco"
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MO
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Modena, MO, Italie
- Clinica Malattie Infettive, Policlinico Universitario
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PV
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Pavia, PV, Italie
- U.O. Malattie Infettive, Policlinico S. Matteo
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RM
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Roma, RM, Italie
- Clinica delle Malattie Infettive, Policlinico "Tor Vergata"
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Roma, RM, Italie
- Istituto di Clinica delle Malattie Infettive, Università Cattolica del Sacro Cuore
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Roma, RM, Italie
- U.O. Malattie Infettive, Azienda Policlinico Umberto I, Università degli Studi "La Sapienza"
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TO
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Torino, TO, Italie
- Clinica delle Malattie Infettive, Ospedale Amedeo di Savoia, Università degli Studi
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Sujets adultes séropositifs (>18 ans), donnant et signant un consentement éclairé ;
- Tout traitement HAART pendant au moins 12 mois ;
- Traitement actuel avec un régime contenant des IP/r initié au moins 6 mois plus tôt ;
- ARN-VIH < 50 cp/mL depuis au moins 3 mois, sans blip viral dû à un échec virologique à tout moment ;
- Tous les lymphocytes CD4 nadir ;
- Numération CD4 actuelle > 100 cellules/uL ;
- DFGe > 60 mL/min/1,73 m2.
Critère d'exclusion:
- Test génotypique de résistance aux médicaments antérieur montrant la présence de tout RPV (RT : K101E/P, E138A/G/K/Q/R, V179L, Y181C/I/V, Y188L, H221Y, F227C, M230I/L) ou DRV (protéase : V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M/L, T74P, L76V, I84V, L89V) mutation associée à la résistance (RAM), selon la liste IAS-USA de novembre 2011 ;
- Child-Pugh C ou valeurs AST ou ALT de grade 3-4 ;
- Événement cardiovasculaire aigu dans les 6 mois ;
- événement SIDA dans les 6 mois;
- UDI actuel ;
- HBsAg+;
- Grossesse ou allaitement.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: RPV + DRV/r
passer à RPV + DRV/r
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Passer au double HAART
Autres noms:
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Comparateur actif: poursuivre le HAART contenant PI/r.
continuer le HAART contenant PI/r
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Poursuivre le triple médicament HAART en cours.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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ARN-VIH < 50 cp/mL
Délai: Semaine 48
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Répondeurs : sujets VIH+ avec ARN-VIH < 50 cp/mL à la semaine 48 selon l'approche en intention de traiter (ITT-TLOVR).
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Semaine 48
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Événements ACTG de grade III et IV.
Délai: sur 96 semaines.
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La sécurité sera évaluée par le nombre d'ACTG de grade III et IV dans les paramètres de sécurité spécifiés.
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sur 96 semaines.
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Stefano Rusconi, M.D., DIBIC "Luigi Sacco", Università degli Studi di Milano, Italy
Publications et liens utiles
Publications générales
- Maggi P, Bartolozzi D, Bonfanti P, Calza L, Cherubini C, Di Biagio A, Marcotullio S, Montella F, Montinaro V, Mussini C, Narciso P, Rusconi S, Vescini F. Renal complications in HIV disease: between present and future. AIDS Rev. 2012 Jan-Mar;14(1):37-53.
- Earley A, Miskulin D, Lamb EJ, Levey AS, Uhlig K. Estimating equations for glomerular filtration rate in the era of creatinine standardization: a systematic review. Ann Intern Med. 2012 Jun 5;156(11):785-95. doi: 10.7326/0003-4819-156-6-201203200-00391. Epub 2012 Feb 6.
- Broder S. The development of antiretroviral therapy and its impact on the HIV-1/AIDS pandemic. Antiviral Res. 2010 Jan;85(1):1-18. doi: 10.1016/j.antiviral.2009.10.002. Epub 2009 Dec 16.
- Burgos J, Crespo M, Falco V, Curran A, Imaz A, Domingo P, Podzamczer D, Mateo MG, Van den Eynde E, Villar S, Ribera E. Dual therapy based on a ritonavir-boosted protease inhibitor as a novel salvage strategy for HIV-1-infected patients on a failing antiretroviral regimen. J Antimicrob Chemother. 2012 Jun;67(6):1453-8. doi: 10.1093/jac/dks057. Epub 2012 Feb 29.
- Clumeck N, Cahn P, Molina JM, Mills A, Nijs S, Vingerhoets J, Witek J. Virological response with fully active etravirine: pooled results from the DUET-1 and DUET-2 trials. Int J STD AIDS. 2010 Nov;21(11):738-40. doi: 10.1258/ijsa.2010.010139.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Infections par virus à ARN
- Maladies virales
- Infections
- Infections transmissibles par le sang
- Maladies transmissibles
- Maladies sexuellement transmissibles, virales
- Maladies sexuellement transmissibles
- Infections à lentivirus
- Infections à rétroviridae
- Syndromes d'immunodéficience
- Maladies du système immunitaire
- Maladies à virus lents
- Infections à VIH
- Syndrome immunodéficitaire acquis
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents anti-infectieux
- Agents antiviraux
- Inhibiteurs de la transcriptase inverse
- Inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques
- Inhibiteurs d'enzymes
- Agents anti-VIH
- Agents antirétroviraux
- Inhibiteurs de protéase
- Inhibiteurs de la protéase du VIH
- Inhibiteurs de la protéase virale
- Darunavir
- Rilpivirine
Autres numéros d'identification d'étude
- HLS03/2012
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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- PROTOCOLE D'ÉTUDE
- SÈVE
- CIF
- RSE
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