N-acétyl cystéine et aspirine comme traitement d'appoint du trouble bipolaire (SMRI-Bipolar)

conception de l'étude : patients BD de type I ou II (n = 160), en épisode dépressif ou mixte, qui recevaient des doses thérapeutiques de l'un des agents stabilisateurs de l'humeur couramment utilisés (lithium, anticonvulsivants, antipsychotiques atypiques) pendant au moins un mois et qui étaient encore symptomatiques (MADRAS> 20) seront inscrits. Les patients seront répartis au hasard pour recevoir par voie orale l'une des 4 conditions suivantes : aspirine 1 000 mg (2 gélules de 500 mg) qam, NAC 1 000 mg (2 gélules de 500 mg) bid, aspirine et NAC combinées aux mêmes doses que celles administrées individuellement ou un placebo apparié , en tant que médicament complémentaire à leur régime de traitement en cours, pour un essai en double aveugle de 16 semaines. Après les 8 premières semaines du traitement en double aveugle, les répondeurs continueront à prendre le même médicament à l'étude, quel qu'il soit. Et les non-répondeurs seront re-randomisés pour l'un des trois autres groupes de médicaments à l'étude qu'ils n'ont pas encore essayés.

Procédures à utiliser :

L'étude sera réalisée dans les cliniques externes affiliées au UT Health Science Center de Houston. Après la signature du consentement éclairé, les patients seront soumis dans un premier temps à un entretien de diagnostic psychiatrique structurel (SCID-I) pour confirmer le diagnostic psychiatrique, suivi d'un examen physique et d'analyses de routine (CBC, tests de la fonction hépatique, électrolytes, tests des fonctions rénales, tests de la fonction thyroïdienne). tests, analyses d'urine) pour écarter les problèmes médicaux pertinents. Les patients BD en bonne santé physique prenant des médicaments psychotropes ou des combinaisons seront inscrits et assignés au hasard pour recevoir, par voie orale, de l'aspirine 1000 mg qam, NAC 1000 mg bid, une combinaison d'aspirine 1000 mg qam et NAC 1000 mg bid, ou un placebo. Les doses de médicaments à l'étude resteront les mêmes pendant toute la durée de l'étude.

Si les patients se qualifient pour l'étude initialement sur la base d'un entretien SCID-I, d'un examen physique et de laboratoires de routine (CBC, tests de la fonction hépatique, électrolytes, tests de la fonction rénale, tests de la fonction thyroïdienne et analyses d'urine), mais ne prennent pas actuellement un médicament psychotrope approuvé ou combinaisons, ils sont éligibles pour participer à une phase préliminaire. Cette phase commencerait lors de leur visite de dépistage et durerait environ 6 à 8 semaines selon l'humeur du patient. Au cours de cette phase préliminaire, le PI ou le Co-PI évaluera le patient et prescrira soit du lithium, soit du Depakote. Le patient sera suivi pendant cette phase de traitement par le PI ou Co-PI et reviendra après deux semaines pour une évaluation. L'évaluation comprendra l'échelle d'évaluation de la gravité du suicide de Columbia (CSSR-S) pour évaluer le risque de suicide, l'échelle d'évaluation de la dépression de Montgomery-Asberg (MADRAS) pour évaluer la gravité de la dépression et l'échelle d'évaluation des effets secondaires de l'UKU. Si le patient se voit prescrire du lithium, ses niveaux de lithium seront testés. Le patient continuera à être suivi toutes les deux semaines. Lors de la visite de 4 semaines, le patient viendra également pour une évaluation (échelle d'évaluation des effets secondaires CSSR-S MADRAS et UKU).

Lors de la visite de 6 semaines, le patient sera réévalué pour l'essai en double aveugle. Si le patient a reçu une dose adéquate du médicament psychotrope pendant au moins 4 semaines et obtient un score supérieur à 20 sur l'échelle d'évaluation de la dépression de Montgomery-Asberg (MADRS), il sera alors inscrit.

S'ils ne répondent pas aux critères d'inclusion lors de la visite de la phase préliminaire de la semaine 6, ils reviendront à la semaine 8 et seront réévalués. PI et Co-PI continueront de prescrire le médicament psychotrope tout au long de la phase d'introduction (jusqu'à 8 semaines) et de l'essai (jusqu'à 16 semaines).

Pendant la phase d'introduction, les participants ne seront pas rémunérés. Ils recevront un bon pour leur stationnement à chaque visite. Ils seront responsables de l'exécution et du paiement de toutes les ordonnances pendant la phase préliminaire et pendant l'essai (jusqu'à 16 semaines).

À la fin du premier essai en double aveugle de 8 semaines, les patients qui ont répondu au médicament actif continueront à prendre le même médicament à l'étude pour un traitement supplémentaire en double aveugle de 8 semaines. Les non-répondeurs à l'un des médicaments à l'étude seront re-randomisés pour l'un des trois autres groupes d'étude non reçus et resteront en traitement pendant un traitement supplémentaire de 8 semaines en double aveugle. La réponse au traitement sera définie comme une amélioration des scores MADRS d'au moins 50 %.

Au cours du premier essai de 8 semaines, les patients seront vus aux semaines 0, 1, 2, 3, 4, 6 et 8 pour une évaluation clinique et une évaluation de l'humeur. Au cours de l'essai de continuation, ils seront vus aux semaines 8, 10, 12, 14 et 16.

Les laboratoires de routine (CBC, tests de la fonction hépatique, électrolytes, tests des fonctions rénales, tests de la fonction thyroïdienne, analyses d'urine) seront répétés à la semaine 8 et à la semaine 16.

La principale mesure des résultats de l'étude sera les scores sur l'échelle d'évaluation de la dépression de Montgomery-Asberg, MADRAS, qui évaluent la gravité des symptômes dépressifs. Tous les patients seront également évalués avec la Young Mania Rating Scale, YMRS, qui évalue la sévérité des symptômes maniaques. la version Clinical Global Impression-Bipolar, la gravité de la maladie, CGI-S, qui est utilisée pour mesurer la gravité de la dépression, de la manie et de la gravité globale. Et, l'échelle des effets secondaires UKU, qui évaluera tous les effets secondaires liés ou non aux traitements du groupe d'étude. Lors de toutes les visites, les patients seront vus par le psychiatre de l'étude et le personnel de recherche effectuera des évaluations de l'humeur avec les échelles d'effets secondaires MADRAS, YMRS, CGI-BD et UKU.

Au départ (avant la randomisation), le sang des semaines 8 et 16 sera prélevé pour les marqueurs pro-inflammatoires (protéine C-réactive, récepteur soluble de l'interleukine (IL)-2, IL-6 et facteur de nécrose tumorale (TNF)-alpha) et oxydatif marqueurs de stress (activité superoxyde dismutase et activité catalase, substances réactives à l'acide thiobarbiturique sérique (TBARS), qui ont été signalées comme étant élevées chez les patients MB. Ces échantillons de sang seront conservés pour d'éventuelles recherches futures sur des biomarqueurs ou de futures études génétiques jusqu'à 20 ans, pour une utilisation dans la recherche pharmacogénétique au cours de cette période de 20 ans. Les échantillons seront stockés au Wet Lab, dans un congélateur à -80 degrés à double verrouillage, au BBSB, Département de psychiatrie du Centre des sciences de la santé de l'Université du Texas à Houston. (1941 East Road, suite # 3170 Houston-TX 77054) pour une utilisation future étudiant les facteurs du trouble bipolaire. À la fin (ou avant) de la période de 20 ans, l'échantillon de sang sera détruit.

Lors de la visite de sélection, semaine 8 et semaine 16, nous testerons également les niveaux de lithium chez tous les patients qui ont été prescrits et qui prennent actuellement le médicament à des fins d'étude. Ce test supplémentaire sera effectué pour la sécurité du patient et d'autres tests de niveau de lithium peuvent être commandés à la discrétion du PI tout au long de l'essai de 16 semaines.

Risques et avantages potentiels :

L'aspirine est un médicament sûr pour l'administration aux humains et est approuvée par la FDA en tant qu'agent anti-inflammatoire et analgésique. La dose proposée pour cette étude se situe dans la plage de sécurité selon l'emballage du médicament. Son profil d'effets secondaires est globalement très favorable et il a été largement utilisé dans le monde au cours des dernières décennies. Les principaux problèmes de sécurité concernent la possibilité de complications gastro-intestinales, qui sont rares (et seront étroitement surveillées lors des visites hebdomadaires ou bihebdomadaires requises par l'étude), et la propension à interférer avec la coagulation et à provoquer des saignements conséquents (qui seront prévenus par à l'exclusion de toute personne utilisant des anticoagulants ou ayant des problèmes de saignement actifs). Il y avait quelques rapports de cas et de petites séries de cas avec d'autres agents anti-inflammatoires non stéroïdiens suggérant une aggravation des symptômes dépressifs liés au traitement (par exemple, l'indométhacine, l'ibuprofène, le naproxène), mais il s'agissait de rapports non contrôlés avec des personnes qui souffraient d'autres maladies médicales (maladies rhumatologiques).

Pour notre essai proposé, étant donné que certains patients peuvent être sous lithium au moment où ils commencent à prendre de l'aspirine, nous exclurons les personnes souffrant de maladies cardiaques et rénales préexistantes. Pour les patients sous lithium, nous surveillerons attentivement leur taux sérique de lithium toutes les deux semaines au cours de l'essai. Par conséquent, aux doses proposées, nous ne prévoyons aucun problème important lié à la sécurité de l'intervention proposée.

Le NAC est un composé sûr qui est couramment disponible et utilisé en vente libre. Dans une étude récente, la tolérance était excellente et les principaux effets secondaires comprenaient des changements dans le niveau d'énergie, des maux de tête, des brûlures d'estomac et des douleurs articulaires.

Prélèvements sanguins : lorsque le sang est prélevé, il peut y avoir un léger inconfort et/ou des ecchymoses. Une infection, un saignement excessif, une coagulation ou un évanouissement est également possible, bien que peu probable. Toutes les précautions habituelles seront prises pour prévenir ces possibilités et ces risques seront minimisés en utilisant du personnel qualifié pour effectuer les prélèvements sanguins.

Les sujets seront suivis attentivement. Si l'état d'un sujet s'aggrave au point qu'il pourrait devenir suicidaire ou gravement déprimé, nous mettrons fin à la participation du sujet à l'étude et le référerons à son psychiatre pour un traitement psychiatrique.

Violation de la confidentialité : tous les efforts seront faits pour protéger l'identité et les informations du sujet pendant l'étude. Tous les travaux de laboratoire et les rapports d'analyse seront anonymisés et les dossiers médicaux seront protégés. Cependant, il y a une petite chance que les informations sur le sujet puissent être vues par quelqu'un qui n'est pas impliqué dans l'étude de recherche.

Le médicament à l'étude doit être pris uniquement par la personne pour laquelle il a été prescrit, et il doit être tenu hors de la portée des enfants ou des personnes dont la capacité de lecture ou de compréhension est limitée.

En partageant votre échantillon avec le médecin de l'étude, il existe un risque de perte possible de la vie privée du sujet. Bien qu'aucune information identifiable (nom, adresse, etc.) ne soit partagée avec d'autres en dehors de ce projet de recherche. Les informations cliniques obtenues auprès des sujets feront partie de leurs dossiers médicaux et seront conservées au Centre d'excellence de l'UT sur les troubles de l'humeur, dans le Département de psychiatrie de l'UTHSC-H, dans des établissements dotés de garanties adéquates pour la protection de la confidentialité. Les données de recherche seront collectées et enregistrées en utilisant uniquement des numéros de code arbitraires pour l'identification, afin de préserver la confidentialité. Toutes les données seront conservées dans une zone sécurisée. Seuls les membres du groupe de recherche du Centre d'excellence sur les troubles de l'humeur de l'UT, qui obtiendront l'approbation du CPHS, auront accès aux fichiers de données ou à la liste maîtresse des codes. Aux fins de publication, les patients seront désignés uniquement par leurs codes attribués.

Ces échantillons de sang, destinés à la recherche pharmacogénétique au cours de cette période de 15 ans, seront stockés au Wet Lab, dans un congélateur à -80 degrés à double verrouillage, au BBSB, Département de psychiatrie du Centre des sciences de la santé de l'Université du Texas à Houston. (1941 East Road, suite # 3170 Houston-TX 77054) Il est possible que les informations sur le sujet soient prises et utilisées pour des raisons extérieures à ce projet. La loi américaine de 2008 sur la non-discrimination en matière d'informations génétiques (GINA) n'autorise pas les employeurs ou les compagnies d'assurance maladie à discriminer le sujet de la recherche sur la base de ses informations génétiques. Cela signifie que les compagnies d'assurance maladie ou les employeurs NE SONT PAS AUTORISÉS PAR LA LOI à demander ou à utiliser les informations génétiques du sujet (ADN, ARN, etc.) obtenues grâce aux tests pour prendre des décisions qui affectent le sujet ou la couverture maladie ou le revenu de sa famille dans un manière négative

Importance des connaissances dont on peut raisonnablement s'attendre à ce qu'elles résultent :

L'étude examinera un nouveau mécanisme d'action possible avec modulation des mécanismes inflammatoires et du stress oxydatif et pourrait aboutir au développement de traitements nouveaux, peu coûteux, sûrs et largement disponibles pour les patients atteints de MB qui n'ont pas répondu aux autres alternatives couramment utilisées.