N-acetilcisteína y aspirina como tratamiento complementario para el trastorno bipolar (SMRI-Bipolar)

diseño del estudio: pacientes con TB tipo I o II (n=160), en un episodio depresivo o mixto, que estaban en dosis terapéuticas de cualquiera de los agentes estabilizadores del estado de ánimo comúnmente utilizados (litio, anticonvulsivos, antipsicóticos atípicos) durante al menos un mes y que aún presentaban síntomas (MADRAS >20) serán inscritos. Los pacientes serán asignados al azar para recibir por vía oral una de 4 condiciones: aspirina 1000 mg (2 cápsulas de 500 mg) qam, NAC 1000 mg (2 cápsulas de 500 mg) dos veces al día, combinación de aspirina y NAC en las mismas dosis que se administran individualmente o un placebo combinado , como un medicamento adicional a su régimen de tratamiento en curso, para un ensayo doble ciego de 16 semanas. Después de las primeras 8 semanas del tratamiento doble ciego, los respondedores seguirán tomando el mismo fármaco del estudio, cualquiera que sea. Y los que no respondieron serán reasignados al azar para uno de los otros tres grupos de medicamentos del estudio que aún no han probado.

Procedimientos a utilizar:

El estudio se llevará a cabo en las clínicas ambulatorias afiliadas al Centro de Ciencias de la Salud de UT en Houston. Después de firmar el consentimiento informado, los pacientes serán sometidos inicialmente a una entrevista de diagnóstico psiquiátrico estructurado (SCID-I) para confirmar el diagnóstico psiquiátrico, seguido de un examen físico y laboratorios de rutina (CSC, pruebas de función hepática, electrolitos, pruebas de función renal, función tiroidea). pruebas, análisis de orina) para descartar problemas médicos relevantes. Los pacientes con BD físicamente sanos que toman medicamentos psicotrópicos o combinaciones se inscribirán y asignarán aleatoriamente para recibir, por vía oral, aspirina 1000 mg qam, NAC 1000 mg dos veces al día, una combinación de aspirina 1000 mg qam y NAC 1000 mg dos veces al día, o placebo. Las dosis de los medicamentos del estudio seguirán siendo las mismas durante la duración del estudio.

Si los pacientes califican inicialmente para el estudio según la entrevista SCID-I, el examen físico y los análisis de laboratorio de rutina (CSC, pruebas de función hepática, electrolitos, pruebas de función renal, pruebas de función tiroidea y análisis de orina), pero actualmente no están tomando un medicamento psicotrópico aprobado. o combinaciones en las que son elegibles para participar en una fase inicial. Esta fase comenzaría en su visita de selección y duraría aproximadamente de 6 a 8 semanas, según el estado de ánimo del paciente. Durante esta fase inicial, el IP o el Co-IP evaluarán al paciente y recetarán Lithium o Depakote. El paciente será monitoreado durante esta fase de tratamiento por el PI o Co-PI y regresará después de dos semanas para una evaluación. La evaluación incluirá la escala de calificación de gravedad del suicidio de Columbia (CSSR-S) para evaluar el riesgo de suicidio, la escala de calificación de depresión de Montgomery-Asberg (MADRAS) para evaluar la gravedad de la depresión y la escala de calificación de efectos secundarios de UKU. Si al paciente se le receta litio, se analizarán sus niveles de litio. El paciente continuará en seguimiento cada dos semanas. En la visita de 4 semanas, el paciente también vendrá para una evaluación (CSSR-S MADRAS y escala de calificación de efectos secundarios de UKU).

En la visita de las 6 semanas, el paciente será reevaluado para el ensayo de estudio doble ciego. Si el paciente ha estado tomando una dosis adecuada del medicamento psicotrópico durante al menos 4 semanas y obtiene una puntuación superior a 20 en la escala de calificación de depresión de Montgomery-Asberg (MADRS), entonces será inscrito.

Si no cumplen con los criterios de inclusión en la visita de la fase inicial de la semana 6, regresarán en la semana 8 y serán reevaluados. PI y Co-PI continuarán prescribiendo el medicamento psicotrópico durante la fase inicial (hasta 8 semanas) y durante el ensayo (hasta 16 semanas).

Durante la fase inicial, los participantes no serán compensados. Recibirán un vale para su estacionamiento por cada visita. Serán responsables de surtir y pagar todas las recetas tanto en la fase inicial como durante la prueba (hasta 16 semanas).

Al finalizar el primer ensayo doble ciego de 8 semanas, los pacientes que respondieron al medicamento activo continuarán con el mismo fármaco del estudio durante un tratamiento doble ciego adicional de 8 semanas. Los que no respondan a uno de los medicamentos del estudio se volverán a aleatorizar para uno de los otros tres grupos del estudio que no recibieron y permanecerán en tratamiento durante un tratamiento doble ciego adicional de 8 semanas. La respuesta al tratamiento se definirá como una mejora en las puntuaciones MADRS de al menos un 50 %.

Durante el primer ensayo de 8 semanas, los pacientes serán vistos en las semanas 0, 1, 2, 3, 4, 6 y 8 para evaluación clínica y calificaciones del estado de ánimo. Durante el ensayo de continuación, se verán en las semanas 8, 10, 12, 14 y 16.

Los análisis de laboratorio de rutina (CSC, pruebas de función hepática, electrolitos, pruebas de función renal, pruebas de función tiroidea, análisis de orina) se repetirán en la semana 8 y la semana 16.

La principal medida de resultado del estudio serán las puntuaciones en la Escala de valoración de la depresión de Montgomery-Asberg, MADRAS, que evalúa la gravedad de los síntomas depresivos. Todos los pacientes también serán evaluados con la Young Mania Rating Scale, YMRS, que evalúa la gravedad de los síntomas maníacos. la versión Clinical Global Impression-Bipolar, gravedad de la enfermedad, CGI-S, que se utiliza para medir la gravedad de la depresión, la manía y la gravedad general. Y, la escala de efectos secundarios de la UKU, que evaluará todos los efectos secundarios relacionados o no con los tratamientos del grupo de estudio. En todas las visitas, los pacientes serán atendidos por el psiquiatra del estudio y el personal de investigación completará las calificaciones del estado de ánimo con las escalas de efectos secundarios MADRAS, YMRS, CGI-BD y UKU.

Al inicio del estudio (antes de la aleatorización), se tomarán muestras de sangre en las semanas 8 y 16 para detectar marcadores proinflamatorios (proteína C reactiva, receptor de interleucina (IL)-2 soluble, IL-6 y factor de necrosis tumoral (TNF)-alfa) y marcadores de estrés (actividad de superóxido dismutasa y actividad de catalasa, sustancias reactivas al ácido tiobarbitúrico en suero (TBARS), que se ha informado que están elevados en pacientes con BD. Estas muestras de sangre se almacenarán para posibles investigaciones futuras sobre biomarcadores o futuros estudios genéticos hasta por 20 años, para su uso en investigaciones farmacogenéticas durante este período de 20 años. Las muestras se almacenarán en el Wet Lab, en un congelador de -80 grados con doble cerradura, en BBSB, Departamento de Psiquiatría del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas en Houston. (1941 East Road, suite # 3170 Houston-TX 77054) para uso futuro en el estudio de los factores del trastorno bipolar. Cuando (o antes) finalice el período de 20 años, la muestra de sangre será destruida.

En la visita de selección, la semana 8 y la semana 16, también evaluaremos los niveles de litio en todos los pacientes a los que se les haya recetado y que actualmente toman el medicamento para fines del estudio. Esta prueba adicional se realizará por la seguridad del paciente y se pueden solicitar más pruebas de nivel de litio a discreción del PI durante las 16 semanas de prueba.

Riesgos y beneficios potenciales:

La aspirina es un medicamento seguro para administrar a humanos y está aprobada por la FDA como agente antiinflamatorio y analgésico. La dosis propuesta para este estudio está dentro del rango de seguridad según el paquete de medicamentos. Su perfil de efectos secundarios es en general muy favorable y ha encontrado un uso generalizado en todo el mundo durante las últimas décadas. Los principales problemas de seguridad se relacionan con la posibilidad de complicaciones gastrointestinales, que son raras (y serán monitoreadas de cerca en las visitas semanales o quincenales que requiera el estudio), y la propensión a interferir con la coagulación y causar el sangrado consecuente (que será prevenido por excluyendo cualquier individuo en uso de anticoagulantes o con problemas de sangrado activo). Hubo algunos informes de casos y series de casos pequeños con otros agentes antiinflamatorios no esteroideos que sugirieron un empeoramiento de los síntomas depresivos relacionados con el tratamiento (por ejemplo, indometacina, ibuprofeno, naproxeno), pero esos fueron informes no controlados con personas que padecían otras enfermedades médicas. (enfermedades reumatológicas).

Para nuestro ensayo propuesto, debido a que algunos pacientes pueden estar tomando litio en el momento en que comienzan con aspirina, excluiremos a las personas con enfermedades cardíacas y renales preexistentes. Para los pacientes que toman litio, controlaremos cuidadosamente sus niveles séricos de litio cada dos semanas durante el transcurso del ensayo. Por lo tanto, a las dosis que se proponen, no anticipamos ningún problema significativo relacionado con la seguridad de la intervención propuesta.

NAC es un compuesto seguro que está comúnmente disponible y se utiliza sin receta. En un estudio reciente, la tolerabilidad fue excelente y los principales efectos secundarios incluyeron cambios en el nivel de energía, dolores de cabeza, acidez estomacal y dolor en las articulaciones.

Extracción de sangre: cuando se extrae la sangre, puede haber algunas molestias y/o hematomas mínimos. La infección, el exceso de sangrado, la coagulación o el desmayo también son posibles, aunque poco probables. Se tomarán todas las precauciones habituales para evitar estas posibilidades y estos riesgos se minimizarán mediante el uso de personal capacitado para realizar las extracciones de sangre.

Los sujetos serán monitoreados cuidadosamente. Si la condición de un sujeto empeora hasta el punto de que él/ella podría volverse suicida o severamente deprimido, terminaremos la participación del sujeto en el estudio y lo referiremos a su psiquiatra para tratamiento psiquiátrico.

Violación de la confidencialidad: Se hará todo lo posible para proteger la identidad y la información del sujeto durante el estudio. Todo el trabajo de laboratorio y los informes de escaneo serán desidentificados y los registros médicos estarán protegidos. Sin embargo, existe una pequeña posibilidad de que la información del sujeto pueda ser vista por alguien que no esté involucrado en el estudio de investigación.

El fármaco del estudio debe ser tomado únicamente por la persona a la que se le ha recetado y debe mantenerse fuera del alcance de los niños o personas con capacidad limitada para leer o comprender.

Al compartir su muestra con el médico del estudio, existe el riesgo de la posible pérdida de la privacidad del sujeto. Aunque ninguna información identificable (nombre, dirección, etc.) será compartida con otros fuera de este proyecto de investigación. La información clínica obtenida de los sujetos formará parte de sus registros médicos y se mantendrá en el Centro de Excelencia en Trastornos del Estado de Ánimo de UT, en el Departamento de Psiquiatría de UTHSC-H, en instalaciones con garantías adecuadas para la protección de la confidencialidad. Los datos de la investigación serán recopilados y registrados utilizando solo números de código arbitrarios para la identificación, a fin de salvaguardar la confidencialidad. Todos los datos serán guardados en un área segura. Solo los miembros del grupo de investigación del Centro de Excelencia en Trastornos del Estado de Ánimo de la UT, que obtendrán la aprobación del CPHS, tendrán acceso a los archivos de datos oa la lista maestra de los códigos. Para efectos de publicaciones, los pacientes serán designados únicamente por sus códigos asignados.

Estas muestras de sangre, para su uso en la investigación farmacogenética durante este período de 15 años, se almacenarán en el Wet Lab, en un congelador de -80 grados con doble cerradura, en BBSB, Departamento de Psiquiatría del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas en Houston. (1941 East Road, suite # 3170 Houston-TX 77054) Existe la posibilidad de que la información del sujeto pueda ser tomada y utilizada por razones ajenas a este proyecto. La Ley de No Discriminación por Información Genética de los Estados Unidos (GINA, por sus siglas en inglés) de 2008 no permite que los empleadores o las compañías de seguros de salud discriminen al sujeto de investigación en función de su información genética. Esto significa que las compañías de seguros de salud o los empleadores NO ESTÁN PERMITIDOS POR LA LEY para solicitar o utilizar la información genética del sujeto (ADN, ARN, etc.) obtenida a través de las pruebas para tomar decisiones que afecten la cobertura de salud o los ingresos del sujeto o de su familia en un forma negativa

Importancia del conocimiento que razonablemente se puede esperar que resulte:

El estudio examinará un posible mecanismo de acción novedoso con la modulación de los mecanismos inflamatorios y el estrés oxidativo y podría resultar en el desarrollo de tratamientos novedosos, de bajo costo, seguros y ampliamente disponibles para pacientes con TB que no han respondido a otras alternativas comúnmente utilizadas.