N-acetil cisteína e aspirina como tratamento adjuvante para transtorno bipolar (SMRI-Bipolar)

desenho do estudo: pacientes com TB tipo I ou II (n=160), em episódio depressivo ou misto, que estavam em uso de doses terapêuticas de qualquer um dos agentes estabilizadores do humor comumente utilizados (lítio, anticonvulsivantes, antipsicóticos atípicos) por pelo menos um mês e que ainda eram sintomáticos (MADRAS >20) serão inscritos. Os pacientes serão designados aleatoriamente para receber oralmente uma das 4 condições: aspirina 1.000 mg (2 cápsulas de 500 mg) qam, NAC 1.000 mg (2 cápsulas de 500 mg) bid, aspirina combinada e NAC nas mesmas doses administradas individualmente ou placebo combinado , como um medicamento complementar ao regime de tratamento em andamento, para um estudo duplo-cego de 16 semanas. Após as primeiras 8 semanas do tratamento duplo-cego, os respondedores continuarão tomando o mesmo medicamento do estudo, seja ele qual for. E os não respondedores serão randomizados novamente para um dos outros três grupos de drogas do estudo que ainda não experimentaram.

Procedimentos a serem utilizados:

O estudo será realizado em ambulatórios afiliados ao UT Health Science Center em Houston. Após a assinatura do consentimento informado, os pacientes serão submetidos inicialmente a uma entrevista diagnóstica psiquiátrica estruturada (SCID-I) para confirmação do diagnóstico psiquiátrico, seguida de exame físico e exames laboratoriais de rotina (hemograma, testes de função hepática, eletrólitos, testes de função renal, função tireoidiana testes, exames de urina) para descartar problemas médicos relevantes. Pacientes com TB fisicamente saudáveis ​​em uso de medicamentos ou combinações psicotrópicas serão inscritos e designados aleatoriamente para receber, por via oral, aspirina 1.000 mg qam, NAC 1.000 mg bid, combinação de aspirina 1.000 mg qam e NAC 1.000 mg bid, ou placebo. As doses dos medicamentos do estudo permanecerão as mesmas durante o estudo.

Se os pacientes se qualificarem para o estudo inicialmente com base na entrevista SCID-I, exame físico e exames laboratoriais de rotina (hemograma, testes de função hepática, eletrólitos, testes de função renal, testes de função tireoidiana e exames de urina), mas não estiverem atualmente tomando um medicamento psicotrópico aprovado ou combinações, eles são elegíveis para participar de uma fase de introdução. Essa fase começaria na visita de triagem e duraria aproximadamente 6 a 8 semanas, dependendo do humor do paciente. Durante esta fase inicial, o PI ou Co-PI avaliará o paciente e prescreverá lítio ou Depakote. O paciente será acompanhado durante esta fase do tratamento pelo PI ou Co-PI e retornará após duas semanas para uma avaliação. A avaliação incluirá a Escala de Classificação de Gravidade do Suicídio de Columbia (CSSR-S) para avaliar o risco de suicídio, a Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery-Asberg (MADRAS) para avaliar a gravidade da depressão e a escala de classificação de efeitos colaterais da UKU. Se o paciente receber prescrição de lítio, seus níveis de lítio serão testados. O paciente continuará o acompanhamento a cada duas semanas. Na visita de 4 semanas, o paciente também será avaliado (escala de classificação de efeitos colaterais CSSR-S MADRAS e UKU).

Na visita de 6 semanas, o paciente será reavaliado para o estudo duplo-cego. Se o paciente estiver tomando uma dose adequada do medicamento psicotrópico por pelo menos 4 semanas e pontuar mais de 20 na Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery-Asberg (MADRS), ele será inscrito.

Se eles não atenderem aos critérios de inclusão na visita da fase introdutória da semana 6, eles retornarão na semana 8 e serão reavaliados. PI e Co-PI continuarão a prescrever a medicação psicotrópica durante a fase inicial (até 8 semanas) e durante o estudo (até 16 semanas).

Durante a fase de introdução, os participantes não serão compensados. Eles receberão um voucher de estacionamento para cada visita. Eles serão responsáveis ​​por preencher e pagar todas as prescrições tanto na fase inicial quanto durante o teste (até 16 semanas).

Após a conclusão do primeiro estudo duplo-cego de 8 semanas, os pacientes que responderam à medicação ativa continuarão com o mesmo medicamento do estudo por mais 8 semanas de tratamento duplo-cego. Os não respondedores a um dos medicamentos do estudo serão randomizados novamente para um dos outros três grupos de estudo não recebidos e permanecerão em tratamento por mais 8 semanas de tratamento duplo-cego. A resposta ao tratamento será definida como melhoria nas pontuações MADRS de pelo menos 50%.

Durante o primeiro teste de 8 semanas, os pacientes serão vistos nas semanas 0, 1, 2, 3, 4, 6 e 8 para avaliação clínica e avaliações de humor. Durante o teste de continuação, eles serão vistos nas semanas 8, 10, 12, 14 e 16.

Os exames laboratoriais de rotina (hemograma, testes de função hepática, eletrólitos, testes de função renal, testes de função tireoidiana, exames de urina) serão repetidos na semana 8 e na semana 16.

A principal medida de resultado para o estudo será a pontuação na Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery-Asberg, MADRAS, que avalia a gravidade dos sintomas depressivos. Todos os pacientes também serão avaliados com a Young Mania Rating Scale, YMRS, que avalia a gravidade dos sintomas maníacos. a versão Clinical Global Impression-Bipolar, gravidade da doença, CGI-S, que é usada para medir a gravidade da depressão, mania e gravidade geral. E, a escala de efeitos colaterais UKU, que avaliará todos os efeitos colaterais relacionados ou não aos tratamentos do grupo de estudo. Em todas as visitas, os pacientes serão vistos pelo psiquiatra do estudo e a equipe de pesquisa completará as classificações de humor com a escala de efeitos colaterais MADRAS, YMRS, CGI-BD e UKU.

No início (antes da randomização), o sangue da semana 8 e semana 16 será amostrado para marcadores pró-inflamatórios (proteína C-reativa, receptor de interleucina solúvel (IL)-2, IL-6 e fator de necrose tumoral (TNF)-alfa) e oxidativo marcadores de estresse (atividade de superóxido dismutase e atividade de catalase, substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico sérico (TBARS), que foram relatadas como elevadas em pacientes com DB. Essas amostras de sangue serão armazenadas para possíveis pesquisas futuras sobre biomarcadores ou futuros estudos genéticos por até 20 anos, para uso em pesquisa farmacogenética durante esse período de 20 anos. As amostras serão armazenadas no Wet Lab, em um freezer duplo trancado a -80 graus, no BBSB, Departamento de Psiquiatria do Centro de Ciências da Saúde da Universidade do Texas em Houston. (1941 East Road, suite# 3170 Houston-TX 77054) para uso futuro no estudo de fatores do Transtorno Bipolar. Quando (ou antes) o período de 20 anos terminar, a amostra de sangue será destruída.

Na visita de triagem, semana 8 e semana 16, também testaremos os níveis de lítio em todos os pacientes que foram prescritos e atualmente estão tomando a medicação para fins de estudo. Este teste extra será realizado para a segurança do paciente e mais testes de nível de lítio podem ser solicitados a critério do PI durante o teste de 16 semanas.

Riscos e potenciais benefícios:

A aspirina é um medicamento seguro para administração em humanos e é aprovado pelo FDA como agente anti-inflamatório e analgésico. A dose proposta para este estudo está dentro da faixa de segurança da embalagem do medicamento. Seu perfil de efeitos colaterais é geralmente muito favorável e tem sido amplamente utilizado em todo o mundo nas últimas décadas. As principais questões de segurança dizem respeito à possibilidade de complicações gastrointestinais, que são raras (e serão acompanhadas de perto nas visitas semanais ou quinzenais que o estudo exigir), e à propensão a interferir na coagulação e causar consequentes sangramentos (que serão evitados por excluindo quaisquer indivíduos em uso de anticoagulantes ou com problemas de sangramento ativo). Houve alguns relatos de casos e pequenas séries de casos com outros agentes anti-inflamatórios não esteróides sugerindo piora dos sintomas depressivos relacionados ao tratamento (por exemplo, indometacina, ibuprofeno, naproxeno), mas esses foram relatos não controlados com indivíduos que sofriam de outras doenças médicas (doenças reumatológicas).

Para nosso estudo proposto, como alguns pacientes podem estar tomando lítio no momento em que iniciam a aspirina, excluiremos indivíduos com doenças cardíacas e renais pré-existentes. Para pacientes em uso de lítio, monitoraremos cuidadosamente seus níveis séricos de lítio a cada duas semanas durante o estudo. Portanto, nas doses que estão sendo propostas, não prevemos problemas significativos relacionados à segurança da intervenção proposta.

O NAC é um composto seguro comumente disponível e utilizado sem receita. Em um estudo recente, a tolerabilidade foi excelente e os principais efeitos colaterais incluíram alterações no nível de energia, dores de cabeça, azia e dores nas articulações

Coletas de sangue: Quando o sangue é coletado, pode haver algum desconforto mínimo e/ou hematomas. Infecção, sangramento excessivo, coagulação ou desmaio também são possíveis, embora improváveis. Todas as precauções usuais serão tomadas para evitar essas possibilidades e esses riscos serão minimizados usando pessoal treinado para realizar as coletas de sangue

Os assuntos serão cuidadosamente monitorados. Se a condição de um sujeito piorar a ponto de ele/ela poder se tornar suicida ou gravemente deprimido, encerraremos a participação do sujeito no estudo e o encaminharemos a seu psiquiatra para tratamento psiquiátrico.

Quebra de confidencialidade: Todo esforço será feito para proteger a identidade e as informações do sujeito durante o estudo. Todos os trabalhos de laboratório e relatórios de varredura serão desidentificados e os registros médicos serão protegidos. No entanto, há uma pequena chance de que as informações do assunto possam ser visualizadas por alguém que não esteja envolvido no estudo de pesquisa.

O medicamento do estudo deve ser tomado apenas pela pessoa para quem foi prescrito e deve ser mantido fora do alcance de crianças ou pessoas com capacidade limitada de leitura ou compreensão.

Ao compartilhar sua amostra com o médico do estudo, existe o risco de possível perda da privacidade do sujeito. Embora nenhuma informação identificável (nome, endereço, etc.) seja compartilhada com outras pessoas fora deste projeto de pesquisa. As informações clínicas obtidas dos sujeitos farão parte de seus prontuários e serão mantidas no Centro de Excelência em Transtornos do Humor da UT, no Departamento de Psiquiatria da UTHSC-H, em instalações com salvaguardas adequadas para a proteção da confidencialidade. Os dados da pesquisa serão coletados e registrados usando apenas números de código arbitrários para identificação, a fim de resguardar a confidencialidade. Todos os dados serão mantidos em uma área segura. Somente os membros do grupo de pesquisa do Centro de Excelência em Transtornos do Humor da UT, que obterão a aprovação do CPHS, terão acesso aos arquivos de dados ou à lista mestra dos códigos. Para fins de publicação, os pacientes serão designados apenas por seus códigos atribuídos.

Essas amostras de sangue, para uso em pesquisa farmacogenética durante esse período de 15 anos, serão armazenadas no Wet Lab, em um freezer duplo fechado a -80 graus, no BBSB, Departamento de Psiquiatria do Centro de Ciências da Saúde da Universidade do Texas em Houston. (1941 East Road, suite# 3170 Houston-TX 77054) Existe a possibilidade de que as informações do assunto possam ser obtidas e usadas para fins fora deste projeto. A Lei de Não Discriminação de Informações Genéticas dos Estados Unidos (GINA) de 2008 não permite que empregadores ou empresas de seguro de saúde discriminem o sujeito da pesquisa com base em suas informações genéticas. Isso significa que as seguradoras de saúde ou os empregadores NÃO SÃO PERMITIDOS POR LEI a solicitar ou usar qualquer informação genética do sujeito (DNA, RNA, etc.) obtida por meio de testes para tomar decisões que afetem a cobertura de saúde ou a renda do sujeito ou de sua família em um forma negativa

Importância do conhecimento que pode ser razoavelmente esperado como resultado:

O estudo examinará possíveis novos mecanismos de ação com modulação de mecanismos inflamatórios e estresse oxidativo e poderá resultar no desenvolvimento de novos tratamentos, de baixo custo, seguros e amplamente disponíveis para pacientes com TB que não responderam a outras alternativas comumente utilizadas