N-acetil cisteina e aspirina come trattamento aggiuntivo per il disturbo bipolare (SMRI-Bipolar)

disegno dello studio: pazienti con BD di tipo I o II (n=160), con un episodio depressivo o misto, che hanno assunto dosi terapeutiche di uno qualsiasi degli agenti stabilizzanti dell'umore comunemente utilizzati (litio, anticonvulsivanti, antipsicotici atipici) per almeno un mese e che erano ancora sintomatici (MADRAS >20) saranno arruolati. I pazienti verranno assegnati in modo casuale a ricevere per via orale una delle 4 condizioni: aspirina 1000 mg (2 capsule da 500 mg) qam, NAC 1000 mg (2 capsule da 500 mg) bid, aspirina combinata e NAC alle stesse dosi somministrate singolarmente o placebo abbinato , come farmaco aggiuntivo al loro regime di trattamento in corso, per uno studio in doppio cieco di 16 settimane. Dopo le prime 8 settimane del trattamento in doppio cieco, i responder continueranno ad assumere lo stesso farmaco oggetto dello studio, qualunque esso sia. E i non-responder saranno nuovamente randomizzati per uno degli altri tre gruppi di farmaci in studio che non hanno ancora provato.

Procedure da utilizzare:

Lo studio sarà condotto presso le cliniche ambulatoriali affiliate all'UT Health Science Center di Houston. Dopo aver firmato il consenso informato, i pazienti saranno sottoposti inizialmente a un colloquio diagnostico psichiatrico della struttura (SCID-I) per confermare la diagnosi psichiatrica, seguito da un esame fisico e laboratori di routine (CBC, test di funzionalità epatica, elettroliti, test di funzionalità renale, test di funzionalità tiroidea test, analisi delle urine) per escludere problemi medici rilevanti. Saranno arruolati pazienti BD fisicamente sani con farmaci o combinazioni psicotrope e assegnati in modo casuale a ricevere, per via orale, aspirina 1000 mg qam, NAC 1000 mg bid, combinazione di aspirina 1000 mg qam e NAC 1000 mg bid, o placebo. Le dosi dei farmaci in studio rimarranno le stesse per tutta la durata dello studio.

Se i pazienti si qualificano per lo studio inizialmente sulla base di colloquio SCID-I, esame fisico e laboratori di routine (CBC, test di funzionalità epatica, elettroliti, test di funzionalità renale, test di funzionalità tiroidea e analisi delle urine), ma non stanno attualmente assumendo un farmaco psicotropo approvato o combinazioni sono idonei a partecipare a una fase introduttiva. Questa fase inizierà alla visita di screening e durerà da 6 a 8 settimane circa a seconda dell'umore del paziente. Durante questa fase introduttiva, il PI o il Co-PI valuteranno il paziente e prescriveranno Litio o Depakote. Il paziente sarà monitorato durante questa fase di trattamento dal PI o Co-PI e tornerà dopo due settimane per una valutazione. La valutazione includerà la Columbia-Suicide Severity Rating Scale (CSSR-S) per valutare il rischio di suicidio, la Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRAS) per valutare la gravità della depressione e la scala di valutazione degli effetti collaterali UKU. Se al paziente viene prescritto il litio, i loro livelli di litio verranno testati. Il paziente continuerà a seguire ogni due settimane. Alla visita di 4 settimane, il paziente verrà anche sottoposto a valutazione (scala di valutazione degli effetti collaterali CSSR-S MADRAS e UKU).

Alla visita di 6 settimane, il paziente sarà rivalutato per lo studio di studio in doppio cieco. Se il paziente ha assunto una dose adeguata del farmaco psicotropo per almeno 4 settimane e ottiene un punteggio superiore a 20 sulla Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS), verrà arruolato.

Se non soddisfano i criteri di inclusione alla visita della fase introduttiva della settimana 6, torneranno alla settimana 8 e saranno rivalutati. PI e Co-PI continueranno a prescrivere il farmaco psicotropo per tutta la fase iniziale (fino a 8 settimane) e durante la sperimentazione (fino a 16 settimane).

Durante la fase introduttiva i partecipanti non riceveranno alcun compenso. Riceveranno un buono per il parcheggio per ogni visita. Saranno responsabili della compilazione e del pagamento di tutte le prescrizioni sia nella fase iniziale che durante il periodo di prova (fino a 16 settimane).

Al termine del primo studio in doppio cieco di 8 settimane, i pazienti che hanno risposto al farmaco attivo continueranno con lo stesso farmaco in studio per un ulteriore trattamento in doppio cieco di 8 settimane. I non-responder a uno dei farmaci in studio saranno nuovamente randomizzati per uno degli altri tre gruppi di studio non ricevuti e rimarranno in trattamento per un ulteriore trattamento in doppio cieco di 8 settimane. La risposta al trattamento sarà definita come miglioramento dei punteggi MADRS di almeno il 50%.

Durante il primo studio di 8 settimane, i pazienti saranno visitati alle settimane 0, 1, 2, 3, 4, 6 e 8 per la valutazione clinica e la valutazione dell'umore. Durante il processo di continuazione, saranno visti alle settimane 8, 10, 12, 14 e 16.

I laboratori di routine (emocromo, test di funzionalità epatica, elettroliti, test di funzionalità renale, test di funzionalità tiroidea, analisi delle urine) verranno ripetuti alla settimana 8 e alla settimana 16.

La principale misura di esito per lo studio saranno i punteggi sulla scala di valutazione della depressione di Montgomery-Asberg, MADRAS, che valuta la gravità dei sintomi depressivi. Tutti i pazienti saranno inoltre valutati con la Young Mania Rating Scale, YMRS, che valuta la gravità dei sintomi maniacali. la versione Clinical Global Impression-Bipolar, gravità della malattia, CGI-S, che viene utilizzata per misurare la gravità della depressione, della mania e della gravità complessiva. E la scala degli effetti collaterali UKU, che valuterà tutti gli effetti collaterali correlati o meno ai trattamenti del gruppo di studio. In tutte le visite, i pazienti saranno visitati dallo psichiatra dello studio e il personale di ricerca completerà le valutazioni dell'umore con la scala degli effetti collaterali MADRAS, YMRS, CGI-BD e UKU.

Al basale (prima della randomizzazione), alla settimana 8 e alla settimana 16 il sangue verrà campionato per marcatori proinfiammatori (proteina C-reattiva, recettore solubile dell'interleuchina (IL)-2, IL-6 e fattore di necrosi tumorale (TNF)-alfa) e ossidativo marcatori di stress (attività della superossido dismutasi e attività della catalasi, sostanze sieriche reattive all'acido tiobarbiturico (TBARS), che sono state riportate essere elevate nei pazienti BD. Questi campioni di sangue saranno conservati per possibili ricerche future sui biomarcatori o futuri studi genetici per un massimo di 20 anni, per l'uso nella ricerca farmacogenetica durante questo periodo di 20 anni. I campioni saranno conservati presso il Wet Lab, in un congelatore a doppia chiusura a -80 gradi, presso il BBSB, Dipartimento di Psichiatria presso l'Health Science Center dell'Università del Texas a Houston. (1941 East Road, suite# 3170 Houston-TX 77054) per uso futuro studiando i fattori del disturbo bipolare. Al termine (o prima) del periodo di 20 anni, il campione di sangue verrà distrutto.

Alla visita di screening, settimana 8 e settimana 16 testeremo anche i livelli di litio in tutti i pazienti a cui è stato prescritto e che attualmente assumono il farmaco per scopi di studio. Questo test extra sarà condotto per la sicurezza del paziente e più test del livello di litio possono essere ordinati a discrezione del PI durante le 16 settimane di prova.

Rischi e potenziali benefici:

L'aspirina è un farmaco sicuro per la somministrazione all'uomo ed è approvato dalla FDA come agente antinfiammatorio e analgesico. La dose proposta per questo studio rientra nell'intervallo di sicurezza indicato nella confezione del farmaco. Il suo profilo di effetti collaterali è nel complesso molto favorevole e ha incontrato un uso diffuso in tutto il mondo negli ultimi decenni. I principali problemi di sicurezza riguardano la possibilità di complicanze gastrointestinali, che sono rare (e saranno strettamente monitorate nelle visite settimanali o bisettimanali richieste dallo studio), e la propensione a interferire con la coagulazione e causare il conseguente sanguinamento (che sarà prevenuto da esclusi gli individui in uso di anticoagulanti o con problemi di sanguinamento attivo). Ci sono state alcune segnalazioni di casi e piccole serie di casi con altri agenti antinfiammatori non steroidei che suggerivano un peggioramento dei sintomi depressivi correlati al trattamento (ad esempio, indometacina, ibuprofene, naprossene), ma si trattava di segnalazioni non controllate con individui che soffrivano di altre malattie (malattie reumatologiche).

Per il nostro studio proposto, poiché alcuni pazienti potrebbero essere in litio nel momento in cui iniziano l'aspirina, escluderemo le persone con malattie cardiache e renali preesistenti. Per i pazienti che assumono litio, monitoreremo attentamente i loro livelli sierici di litio ogni due settimane durante il corso della sperimentazione. Pertanto, alle dosi che ci vengono proposte non prevediamo problemi significativi legati alla sicurezza dell'intervento proposto.

NAC è un composto sicuro che è comunemente disponibile e utilizzato da banco. In uno studio recente la tollerabilità era eccellente e i principali effetti collaterali includevano cambiamenti nel livello di energia, mal di testa, bruciore di stomaco e dolori articolari

Prelievi di sangue: quando il sangue viene prelevato, potrebbe esserci un minimo disagio e/o lividi. Anche l'infezione, il sanguinamento eccessivo, la coagulazione o lo svenimento sono possibili, sebbene improbabili. Saranno prese tutte le normali precauzioni per prevenire queste possibilità e questi rischi saranno ridotti al minimo utilizzando personale addestrato per eseguire i prelievi di sangue

I soggetti saranno attentamente monitorati. Se le condizioni di un soggetto peggiorano al punto che potrebbe diventare suicida o gravemente depresso, interromperemo la partecipazione del soggetto allo studio e lo indirizzeremo al suo psichiatra per il trattamento psichiatrico.

Violazione della riservatezza: sarà fatto ogni sforzo per proteggere l'identità e le informazioni del soggetto durante lo studio. Tutti i rapporti di lavoro di laboratorio e di scansione saranno anonimi e le cartelle cliniche saranno protette. Tuttavia, c'è una piccola possibilità che le informazioni sul soggetto possano essere visualizzate da qualcuno che non è coinvolto nello studio di ricerca.

Il farmaco oggetto dello studio deve essere assunto solo dalla persona per la quale è stato prescritto e deve essere tenuto fuori dalla portata di bambini o persone con capacità limitate di lettura o comprensione.

Condividendo il tuo campione con il medico dello studio, c'è il rischio di una possibile perdita della privacy del soggetto. Sebbene nessuna informazione identificabile (nome, indirizzo, ecc.) sarà condivisa con altri al di fuori di questo progetto di ricerca. Le informazioni cliniche ottenute dai soggetti faranno parte delle loro cartelle cliniche e mantenute presso l'UT Center of Excellence on Mood Disorders, nel Dipartimento di Psichiatria dell'UTHSC-H, in strutture con adeguate garanzie per la protezione della riservatezza. I dati di ricerca saranno raccolti e registrati utilizzando solo numeri di codice arbitrari per l'identificazione, al fine di salvaguardarne la riservatezza. Tutti i dati saranno conservati in un'area sicura. Solo i membri del gruppo di ricerca sui disturbi dell'umore del Centro di eccellenza UT, che otterranno l'approvazione dal CPHS, avranno accesso ai file di dati o all'elenco principale per i codici. Ai fini della pubblicazione, i pazienti saranno designati solo con i codici loro assegnati.

Questi campioni di sangue, da utilizzare nella ricerca farmacogenetica durante questo periodo di 15 anni, saranno conservati presso il Wet Lab, in un congelatore a doppia chiusura a -80 gradi, presso il BBSB, Dipartimento di Psichiatria presso l'Health Science Center dell'Università del Texas a Houston. (1941 East Road, suite# 3170 Houston-TX 77054) Esiste la possibilità che le informazioni sul soggetto possano essere prese e utilizzate per ragioni al di fuori di questo progetto. Il Genetic Information Nondiscrimination Act (GINA) del 2008 degli Stati Uniti non consente ai datori di lavoro o alle compagnie di assicurazione sanitaria di discriminare il soggetto della ricerca sulla base delle sue informazioni genetiche. Ciò significa che le compagnie di assicurazione sanitaria o i datori di lavoro NON SONO CONSENTITI DALLA LEGGE a chiedere o utilizzare nessuna delle informazioni genetiche del soggetto (DNA, RNA, ecc.) acquisite attraverso i test per prendere decisioni che riguardano il soggetto o la copertura sanitaria o il reddito della sua famiglia in un modo negativo

Importanza della conoscenza che si può ragionevolmente prevedere che risulti:

Lo studio esaminerà il possibile nuovo meccanismo di azione con la modulazione dei meccanismi infiammatori e dello stress ossidativo e potrebbe portare allo sviluppo di trattamenti nuovi, a basso costo, sicuri e ampiamente disponibili per i pazienti BD che non hanno risposto ad altre alternative comunemente utilizzate