Association du vaccin gp96-Ig, de la théophylline et de l'oxygène pour le traitement des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules avancé, récidivant ou métastatique
Étude de phase 1 de la combinaison du vaccin contre le cancer du poumon à base de cellules gp96-Ig avec la suppression des voies adénosinergiques avec de la théophylline et de l'oxygène pour le traitement des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) à un stade avancé (stade IIIB), en rechute ou métastatique (stade IV) Maladie ayant échoué à la thérapie palliative.
Les tumeurs NSCLC sont des cibles appropriées pour l'immunothérapie active, car elles sont non immunogènes, ce qui indique que le NSCLC ne stimule pas de réponse immunitaire spontanée.
La gp96-Ig sécrétée par la tumeur NSCLC est un vaccin idéal car elle combine une activité adjuvante avec une spécificité peptidique polyvalente. La gp96 sécrétée par la tumeur active les cellules dendritiques (DC), les cellules tueuses naturelles (NK) et les lymphocytes T cytotoxiques (CTL). Les cellules tumorales peuvent être tuées par des mécanismes spécifiques aux NK, par la mort par promiscuité des CTL CD8 via NKG2D et par l'activité restreinte des CTL CD8 par le CMH. L'activation de DC et NK par la gp96 sécrétée par la tumeur peut également contrecarrer la génération de cellules régulatrices CD4 immunosuppressives.
La suppression des voies adénosinergiques par l'oxygène et la théophylline en combinaison avec l'immunothérapie améliorera le rejet tumoral.
On s'attend à ce que les cellules tumorales allogéniques sécrétant gp96-Ig utilisées comme vaccin génèrent des NK et des CTL avec une activité sur la tumeur autologue du patient.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Il s'agit d'un essai de preuve de principe portant sur un vaccin anticellule tumorale allogénique sécrétant de la protéine de choc thermique gp96 Ig (vaccin gp96-Ig) administré en association avec la suppression des voies adénosinergiques par l'oxygène et la théophylline à des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules ( NSCLC). Des cellules allogéniques d'adénocarcinome pulmonaire cultivées et transfectées avec HLA A1 et gp96-Ig seront irradiées et injectées par voie intradermique à des patients souffrant de NSCLC avancé, en rechute ou métastatique. L'appariement HLA n'est pas nécessaire. L'innocuité et l'immunogénicité du traitement combiné seront étudiées dans trois cohortes de patients qui recevront une vaccination bimensuelle, hebdomadaire ou bihebdomadaire plus de la théophylline et de l'oxygène.
La réponse immunitaire à la vaccination des patients sera mesurée en déterminant les fréquences des précurseurs CTL CD8 spécifiques à l'adénocarcinome. Le test ELI-spot pour l'interféron-y (IFN-y) sera effectué pour mesurer la fonction cytotoxique des cellules CD8 provoquées in vitro avec des cellules vaccinales ou des cellules tumorales autologues. Une cytométrie en flux multiparamètre des cellules CD8 et CD4 sera réalisée pour évaluer les caractéristiques fonctionnelles et pour évaluer les niveaux de récepteurs à l'adénosine et l'expression du facteur 1alpha inductible par l'hypoxie.
Les patients seront randomisés en répartition égale (1:1:1) dans l'une des trois cohortes de schéma posologique (DS) définies par la fréquence de vaccination. Tous les patients recevront une dose totale du vaccin gp96. Un total de 36 patients, 12 par cohorte DS, seront inscrits. Nous prévoyons d'accumuler au rythme de deux patients par mois, sauf au début de l'étude, lorsque les inscriptions successives seront espacées pour permettre l'observation de la toxicité du premier traitement chez les premiers patients. (Voir Section 3.3.4 pour plus de détails.) Les patients seront suivis pendant au moins un an, la durée de l'étude devrait donc être de trois ans.
Type d'étude
Phase
- La phase 1
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- CBNPC histologiquement confirmé (carcinome épidermoïde, adéno-, anaplasique à grandes cellules, broncho-alvéolaire et non à petites cellules SAI) : stade IIIB avec épanchement pleural malin, stade IV ou maladie récurrente.
- Au moins un site de maladie mesurable.
- Les métastases cérébrales, si elles sont présentes et traitées, doivent être stables par tomodensitométrie ou IRM pendant au moins 4 semaines après le traitement.
- Le patient doit avoir reçu et échoué au moins une ligne de thérapie palliative (chimiothérapie ou thérapie biologique)
- Âge >= 18 ans.
- Statut de performance ECOG 0-2.
- Espérance de vie >= 3 mois.
Paramètres de laboratoire
- Taux d'hémoglobine >= 10,0 (transfusions autorisées si nécessaire).
- NAN >= 1 500.
- Plaquettes >= 100k.
- Clairance de la créatinine >= 50 ml/min.
- Bilirubine totale et directe : < 3,0 x la limite supérieure de l'établissement pour la normale.
- Tests de la fonction hépatique : AST, ALT et AlkP < 3,0 x la limite supérieure de l'établissement pour la normale.
- Consentement éclairé signé.
Critère d'exclusion:
- Maladie cardiaque active ou symptomatique telle qu'insuffisance cardiaque congestive, angine de poitrine ou infarctus du myocarde récent. Les patients ayant des antécédents de ces conditions qui sont stables en prenant des médicaments cardiaques seront également exclus.
- Femmes enceintes ou allaitantes (un test de grossesse négatif est requis pour les femmes en âge de procréer).
- Infection à VIH connue.
- Métastases cérébrales ou médullaires non contrôlées ou non traitées.
- Infection active.
- Corticothérapie concomitante ou autre traitement immunosuppresseur.
- Autres tumeurs malignes actives présentes au cours des trois dernières années, à l'exception des carcinomes basocellulaires et/ou épidermoïdes ou du cancer in situ du col de l'utérus.
- Carcinose méningée.
- Chimiothérapie, radiothérapie ou autre traitement antitumoral au cours des trois dernières semaines.
- Syndromes d'immunodéficience, y compris les suivants : polyarthrite rhumatoïde, lupus érythémateux disséminé, maladie de Sjögren, sarcoïdose, vascularite, polymyosite, glomérulonéphrite.
Fonction pulmonaire compromise :
- FeV1 < 30 % de la valeur prédite, ou
- DLCO < 30 % de la valeur prévue, ou
- PCO2 > 45 mmHg.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: TRAITEMENT
- Répartition: ALÉATOIRE
- Modèle interventionnel: PARALLÈLE
- Masquage: AUCUN
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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ACTIVE_COMPARATOR: DS-1
Cours de 6 semaines de vaccin gp96 : >= 4 x 10^7 cellules deux fois par mois le jour 1. Jusqu'à 3 cours, 9 vaccinations.
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Autres noms:
Capsule de 300 mg par jour de théophylline pendant le 1er cours, puis dose ajustée
Autres noms:
Oxygène délivré 24h/24 via canule nasale ou masque à oxygène lors de la 1ère cure, puis dose ajustée.
Autres noms:
Fréquence des cellules IFN-y, CD8 en réponse au vaccin dans les échantillons de tumeurs disponibles Prélèvement sanguin pour évaluer la réponse immunologique [fréquence des CD4+, FoxP3 (Treg), et al] chez les patients traités.
Autres noms:
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ACTIVE_COMPARATOR: DS-2
Cours de 6 semaines de vaccin gp96 : >= 2 x 10^7 cellules par semaine le jour 1. Jusqu'à 3 cours, 18 vaccinations.
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Autres noms:
Capsule de 300 mg par jour de théophylline pendant le 1er cours, puis dose ajustée
Autres noms:
Oxygène délivré 24h/24 via canule nasale ou masque à oxygène lors de la 1ère cure, puis dose ajustée.
Autres noms:
Fréquence des cellules IFN-y, CD8 en réponse au vaccin dans les échantillons de tumeurs disponibles Prélèvement sanguin pour évaluer la réponse immunologique [fréquence des CD4+, FoxP3 (Treg), et al] chez les patients traités.
Autres noms:
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ACTIVE_COMPARATOR: DS-3
Cours de 6 semaines de vaccin gp96 : >= 1 x 10^7 cellules deux fois par semaine les jours 1 et 4. Jusqu'à 3 cours, 36 vaccinations.
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Autres noms:
Capsule de 300 mg par jour de théophylline pendant le 1er cours, puis dose ajustée
Autres noms:
Oxygène délivré 24h/24 via canule nasale ou masque à oxygène lors de la 1ère cure, puis dose ajustée.
Autres noms:
Fréquence des cellules IFN-y, CD8 en réponse au vaccin dans les échantillons de tumeurs disponibles Prélèvement sanguin pour évaluer la réponse immunologique [fréquence des CD4+, FoxP3 (Treg), et al] chez les patients traités.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre d'événements indésirables subis par les patients recevant le traitement de l'étude
Délai: 36 mois
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Évaluation de l'innocuité de l'administration d'un vaccin contre les cellules tumorales allogéniques sécrétant de la protéine de choc thermique gp96-Ig (vaccin gp96-Ig) en association avec de l'oxygène et de la théophylline chez des patients atteints de NSCLC avancé.
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36 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Réponse immunitaire à la vaccination
Délai: 36 mois
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36 mois
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Réponse clinique à la vaccination par gp96-Ig
Délai: 36 mois
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Réponse clinique à la vaccination par gp96-Ig mesurée par tomodensitométrie et critères RECIST v 1.1.
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36 mois
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Combinaison dose-programme recommandée pour des tests supplémentaires
Délai: 36 mois
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La combinaison recommandée de schéma posologique du vaccin gp96-Ig, de la théophylline et de l'oxygène pour le NSCLC dans des tests supplémentaires
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36 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (ANTICIPÉ)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (ESTIMATION)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (ESTIMATION)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies des voies respiratoires
- Tumeurs
- Maladies pulmonaires
- Tumeurs par site
- Tumeurs des voies respiratoires
- Tumeurs thoraciques
- Carcinome bronchique
- Tumeurs bronchiques
- Tumeurs pulmonaires
- Carcinome pulmonaire non à petites cellules
- Effets physiologiques des médicaments
- Agents neurotransmetteurs
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents vasodilatateurs
- Agents autonomes
- Agents du système nerveux périphérique
- Inhibiteurs d'enzymes
- Antagonistes purinergiques
- Agents purinergiques
- Facteurs immunologiques
- Agents bronchodilatateurs
- Agents anti-asthmatiques
- Agents du système respiratoire
- Inhibiteurs de la phosphodiestérase
- Antagonistes des récepteurs purinergiques P1
- Vaccins
- Théophylline
Autres numéros d'identification d'étude
- 20110847
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