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Kombination aus gp96-Ig-Impfstoff, Theophyllin und Sauerstoff zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem, rezidiviertem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs

14. November 2014 aktualisiert von: Eckhard Podack

Phase-1-Studie zur Kombination eines auf gp96-Ig-Zellen basierenden Lungenkrebsimpfstoffs mit Unterdrückung adenosinerger Signalwege mit Theophyllin und Sauerstoff zur Behandlung von Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) mit fortgeschrittenem (Stadium IIIB), rezidiviertem oder metastasiertem (Stadium IIIB). IV) Krankheit, bei der die Palliativtherapie fehlgeschlagen ist.

NSCLC-Tumoren sind geeignete Ziele für eine aktive Immuntherapie, da sie nicht immunogen sind, was darauf hindeutet, dass NSCLC keine spontane Immunantwort stimuliert.

Das vom NSCLC-Tumor sezernierte gp96-Ig ist ein idealer Impfstoff, da es adjuvante Aktivität mit polyvalenter Peptidspezifität kombiniert. Vom Tumor sezerniertes gp96 aktiviert dendritische Zellen (DC), natürliche Killerzellen (NK) und zytotoxische T-Lymphozyten (CTL). Tumorzellen können durch NK-spezifische Mechanismen, durch promiskuitives Abtöten von CD8-CTL durch NKG2D und durch MHC-beschränkte CD8-CTL-Aktivität abgetötet werden. Die Aktivierung von DC und NK durch vom Tumor sezerniertes gp96 kann auch der Erzeugung von immunsuppressiven regulatorischen CD4-Zellen entgegenwirken.

Die Unterdrückung adenosinerger Signalwege durch Sauerstoff und Theophyllin in Kombination mit einer Immuntherapie verbessert die Tumorabstoßung.

Von allogenen, gp96-Ig sekretierenden Tumorzellen, die als Impfstoff verwendet werden, wird erwartet, dass sie NK und CTL mit Aktivität gegenüber dem autologen Tumor des Patienten erzeugen.

Studienübersicht

Status

Zurückgezogen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Dies ist eine Proof-of-Principle-Studie zur Untersuchung eines Hitzeschockprotein-gp96-Ig-sekretierenden, allogenen Tumorzell-Impfstoffs (gp96-Ig-Impfstoff), der Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (gp96-Ig-Impfstoff) in Kombination mit der Unterdrückung adenosinerger Signalwege durch Sauerstoff und Theophyllin verabreicht wird NSCLC). Allogene, kultivierte Lungenadenokarzinomzellen, die mit HLA A1 und gp96-Ig transfiziert sind, werden bestrahlt und Patienten, die an fortgeschrittenem, rezidiviertem oder metastasiertem NSCLC leiden, intradermal injiziert. HLA-Matching ist nicht erforderlich. Sicherheit und Immunogenität der kombinierten Behandlung werden in drei Patientenkohorten untersucht, die zweimal monatlich, wöchentlich oder zweimal wöchentlich eine Impfung plus Theophyllin und Sauerstoff erhalten.

Die Immunantwort auf die Impfung von Patienten wird gemessen, indem Adenokarzinom-spezifische CD8-CTL-Vorläuferfrequenzen bestimmt werden. Ein ELI-Spot-Assay für Interferon-y (IFN-y) wird durchgeführt, um die zytotoxische Funktion von CD8-Zellen zu messen, die in vitro mit Impfstoffzellen oder autologen Tumorzellen herausgefordert wurden. Multiparameter-Durchflusszytometrie von CD8- und CD4-Zellen wird durchgeführt, um die funktionellen Eigenschaften und die Adenosinrezeptorspiegel und die Expression des Hypoxie-induzierbaren Faktors 1alpha zu beurteilen.

Die Patienten werden zu gleichen Teilen (1:1:1) randomisiert einer von drei Dosisschema-(DS)-Kohorten zugeordnet, die durch die Impfhäufigkeit definiert sind. Alle Patienten erhalten eine Gesamtdosis des gp96-Impfstoffs. Insgesamt werden 36 Patienten, 12 pro DS-Kohorte, aufgenommen. Wir rechnen mit einer Rate von zwei Patienten pro Monat, außer zu Beginn der Studie, wenn die sukzessive Aufnahme in Abständen erfolgen wird, um die Beobachtung der Toxizität im ersten Verlauf bei den ersten mehreren Patienten zu ermöglichen. (Siehe Abschnitt 3.3.4 für Einzelheiten.) Die Patienten werden mindestens ein Jahr lang nachbeobachtet, daher wird die Studiendauer voraussichtlich drei Jahre betragen.

Studientyp

Interventionell

Phase

  • Phase 1

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (ERWACHSENE, OLDER_ADULT)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Histologisch bestätigtes NSCLC (plattenepitheliales, adeno-, großzelliges anaplastisches, bronchoalveoläres und nicht-kleinzelliges Karzinom, NOS): Stadium IIIB mit malignem Pleuraerguss, Stadium IV oder rezidivierende Erkrankung.
  • Mindestens eine Stelle mit messbarer Krankheit.
  • Hirnmetastasen, falls vorhanden und behandelt, müssen mindestens 4 Wochen nach der Behandlung mittels CT oder MRT stabil sein.
  • Der Patient muss mindestens eine Linie der palliativen Therapie (Chemotherapie oder biologische Therapie) erhalten haben und fehlgeschlagen sein.
  • Alter >= 18 Jahre.
  • ECOG-Leistungsstatus 0-2.
  • Lebenserwartung >= 3 Monate.

  • Laborparameter

    • Hämoglobinwerte >= 10,0 (Transfusionen erlaubt, falls erforderlich).
    • ANC >= 1.500.
    • Blutplättchen >= 100.000.
    • Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min.
    • Gesamt- und direktes Bilirubin: < 3,0 x oberer Institutsgrenzwert für normal.
    • Leberfunktionstests: AST, ALT und AlkP < 3,0 x Obergrenze der Institution für normal.
    • Unterschriebene Einverständniserklärung.

Ausschlusskriterien:

  • Aktive oder symptomatische Herzerkrankung wie kongestive Herzinsuffizienz, Angina pectoris oder kürzlich aufgetretener Myokardinfarkt. Patienten mit diesen Erkrankungen in der Vorgeschichte, die stabil Herzmedikamente einnehmen, werden ebenfalls ausgeschlossen.
  • Schwangere oder stillende Frauen (bei Frauen im gebärfähigen Alter ist ein negativer Schwangerschaftstest erforderlich).
  • Bekannte HIV-Infektion.
  • Unkontrollierte oder unbehandelte Hirn- oder Rückenmarksmetastasen.
  • Aktive Infektion.
  • Begleitende Steroid- oder andere immunsuppressive Therapie.
  • Andere aktive Malignome, die in den letzten drei Jahren aufgetreten sind, mit Ausnahme von Basal- und/oder Plattenepithelkarzinom(en) oder In-situ-Zervixkarzinom.
  • Meningeale Karzinomatose.
  • Chemotherapie, Strahlentherapie oder andere Antitumortherapie während der letzten drei Wochen.
  • Immunschwächesyndrome, einschließlich der folgenden: rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematousus, Sjögren-Krankheit, Sarkoidose, Vaskulitis, Polymyositis, Glomerulonephritis.

  • Eingeschränkte Lungenfunktion:

    • FeV1 < 30 % des vorhergesagten Werts, oder
    • DLCO < 30 % des vorhergesagten Werts, oder
    • PCO2 > 45 mmHg.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: BEHANDLUNG
  • Zuteilung: ZUFÄLLIG
  • Interventionsmodell: PARALLEL
  • Maskierung: KEINER

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
ACTIVE_COMPARATOR: DS-1
6-wöchiger gp96-Impfstoff: >= 4 x 10^7 Zellen zweimal monatlich am 1. Tag. Bis zu 3 Zyklen, 9 Impfungen.
Biologisch: gp96-Ig-Impfstoff
Andere Namen:
  • gp96
  • AD100-A1-gp96Ig-Impfstoff
  • Kurzer gp96-Impfstoff
  • gp96IG- und HLA-A1-transfizierte NSCLC-Zelllinie
Arzneimittel: Theophyllin
300 mg Kapsel täglich Theophyllin während des 1. Kurses, dann angepasste Dosis
Andere Namen:
  • Dimethylxanthin
Sonstiges: Sauerstoff
24-Stunden-Sauerstoffabgabe über Nasenkanüle oder Sauerstoffmaske während des 1. Kurses, dann angepasste Dosis.
Andere Namen:
  • O2
Verfahren: Immunologische Bewertung
Häufigkeit von IFN-y,CD8-Zellen als Reaktion auf den Impfstoff in verfügbaren Tumorproben Blutentnahme zur Beurteilung der immunologischen Reaktion [Häufigkeit von CD4+, FoxP3 (Treg), et al.] bei behandelten Patienten.
Andere Namen:
  • Periphere Blutprobe
  • Tumorprobe
ACTIVE_COMPARATOR: DS-2
6-wöchiger gp96-Impfstoff: >= 2 x 10^7 Zellen wöchentlich am 1. Tag. Bis zu 3 Zyklen, 18 Impfungen.
Biologisch: gp96-Ig-Impfstoff
Andere Namen:
  • gp96
  • AD100-A1-gp96Ig-Impfstoff
  • Kurzer gp96-Impfstoff
  • gp96IG- und HLA-A1-transfizierte NSCLC-Zelllinie
Arzneimittel: Theophyllin
300 mg Kapsel täglich Theophyllin während des 1. Kurses, dann angepasste Dosis
Andere Namen:
  • Dimethylxanthin
Sonstiges: Sauerstoff
24-Stunden-Sauerstoffabgabe über Nasenkanüle oder Sauerstoffmaske während des 1. Kurses, dann angepasste Dosis.
Andere Namen:
  • O2
Verfahren: Immunologische Bewertung
Häufigkeit von IFN-y,CD8-Zellen als Reaktion auf den Impfstoff in verfügbaren Tumorproben Blutentnahme zur Beurteilung der immunologischen Reaktion [Häufigkeit von CD4+, FoxP3 (Treg), et al.] bei behandelten Patienten.
Andere Namen:
  • Periphere Blutprobe
  • Tumorprobe
ACTIVE_COMPARATOR: DS-3
6-wöchiger Kurs mit gp96-Impfstoff: >= 1 x 10^7 Zellen zweimal wöchentlich an den Tagen 1 und 4. Bis zu 3 Kurse, 36 Impfungen.
Biologisch: gp96-Ig-Impfstoff
Andere Namen:
  • gp96
  • AD100-A1-gp96Ig-Impfstoff
  • Kurzer gp96-Impfstoff
  • gp96IG- und HLA-A1-transfizierte NSCLC-Zelllinie
Arzneimittel: Theophyllin
300 mg Kapsel täglich Theophyllin während des 1. Kurses, dann angepasste Dosis
Andere Namen:
  • Dimethylxanthin
Sonstiges: Sauerstoff
24-Stunden-Sauerstoffabgabe über Nasenkanüle oder Sauerstoffmaske während des 1. Kurses, dann angepasste Dosis.
Andere Namen:
  • O2
Verfahren: Immunologische Bewertung
Häufigkeit von IFN-y,CD8-Zellen als Reaktion auf den Impfstoff in verfügbaren Tumorproben Blutentnahme zur Beurteilung der immunologischen Reaktion [Häufigkeit von CD4+, FoxP3 (Treg), et al.] bei behandelten Patienten.
Andere Namen:
  • Periphere Blutprobe
  • Tumorprobe

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der Nebenwirkungen, die bei Patienten unter Studienbehandlung aufgetreten sind
Zeitfenster: 36 Monate
Bewertung der Sicherheit der Verabreichung eines Hitzeschockprotein-gp96-Ig-sezernierenden allogenen Tumorzellen-Impfstoffs (gp96-Ig-Impfstoff) in Kombination mit Sauerstoff und Theophyllin bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC.
36 Monate

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Immunantwort auf Impfung
Zeitfenster: 36 Monate
36 Monate
Klinisches Ansprechen auf gp96-Ig-Impfung
Zeitfenster: 36 Monate
Klinisches Ansprechen auf gp96-Ig-Impfung, gemessen durch CT-Scan und RECIST-Kriterien v 1.1.
36 Monate
Empfohlene Dosis-Schema-Kombination für weitere Tests
Zeitfenster: 36 Monate
Die empfohlene Dosisschema-Kombination aus gp96-Ig-Impfstoff, Theophyllin und Sauerstoff für NSCLC in weiteren Tests
36 Monate

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Eckhard Podack

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Dezember 2014

Primärer Abschluss (ERWARTET)

1. April 2018

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

22. Februar 2013

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

22. Februar 2013

Zuerst gepostet (SCHÄTZEN)

26. Februar 2013

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (SCHÄTZEN)

17. November 2014

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

14. November 2014

Zuletzt verifiziert

1. November 2014

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 20110847

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