Étude pharmacocinétique exploratoire sur la rifampicine pour la méningite tuberculeuse comparant la préparation orale et intraveineuse (REMOVER)

Introduction:

Dans un essai clinique récent, les chercheurs ont montré qu'une dose plus élevée de rifampicine administrée par voie intraveineuse (600 mg iv) au cours des 2 premières semaines de traitement est sans danger et associée à un bénéfice de survie chez les adultes atteints de méningite tuberculeuse. Une dose orale (plutôt qu'iv) aiderait à la mise en œuvre d'un traitement intensifié de la méningite tuberculeuse. Cependant, il est difficile de prédire quelle dose orale de rifampicine entraînera des expositions à la rifampicine similaires à 600 mg iv, en raison des différences de biodisponibilité (orale vs iv) et de la relation dose-concentration imprévisible (pharmacocinétique non linéaire de la rifampicine). Par conséquent, les chercheurs ont pour objectif d'examiner la pharmacocinétique de 2 doses plus élevées de rifampicine (750 mg et 900 mg) administrées par voie orale et de comparer les profils pharmacocinétiques avec le résultat de notre étude précédente utilisant 600 mg de rifampicine iv.

Objectif général:

Pour aider à établir le régime de traitement optimisé pour la méningite tuberculeuse

Objectifs spécifiques:

1. Explorer si les expositions résultant de la rifampicine orale 750 mg ou 900 mg sont similaires aux expositions après la rifampicine intraveineuse 600 mg pendant les deux premiers jours de traitement
2. Explorer si les expositions résultant de la rifampicine orale 750 mg ou 900 mg sont similaires aux expositions après 14 jours de traitement (concentrations de rifampicine stabilisées, c'est-à-dire à l'état d'équilibre)
3. Évaluer l'innocuité et la tolérabilité d'une dose élevée de rifampicine orale
4. Évaluer la réponse neurologique et la mortalité après 2 semaines de traitement avec de la rifampicine à haute dose

Étudier le design:

Étude pharmacocinétique exploratoire ; évaluation randomisée, à trois bras et à deux périodes.

Procédure d'étude :

Après le diagnostic de méningite tuberculeuse, les patients éligibles seront randomisés pour recevoir soit 750 mg par voie orale, 900 mg par voie orale ou 600 mg par voie iv de rifampicine pendant 14 jours en association avec des antituberculeux oraux standard (isoniazide 300 mg/jour, éthambutol 750 mg/jour, et pyrazinamide 1500mg/jour) et adjuvant dexaméthasone i.v. et la pyridoxine.

Des échantillons de sang en série seront prélevés 6 fois à partir de 0, 1, 2, 4, 8 et 12 heures après l'administration du médicament au premier ou au deuxième jour de traitement et au jour 14 (état d'équilibre). Un seul échantillon de liquide céphalo-rachidien (LCR) sera prélevé 3 à 6 heures après l'administration le même jour que les jours de prélèvement sanguin.