Rifampicin Explorativ PK-studie för tuberkulös meningit som jämför oralt och intravenöst preparat (REMOVER)

Introduktion:

I en nyligen genomförd klinisk prövning har forskarna visat att en högre dos rifampicin administrerad intravenöst (600 mg iv) under de första två veckorna av behandlingen är säker och associerad med en överlevnadsfördel hos vuxna med TB-meningit. En oral (snarare än iv) dos skulle hjälpa till att implementera intensifierad behandling av TB-meningit. Det är dock svårt att förutsäga vilken oral dos av rifampicin som kommer att resultera i rifampicinexponeringar liknande 600 mg iv, på grund av skillnader i biotillgänglighet (oral vs. iv) och det oförutsägbara dos-koncentrationssambandet (icke-linjär farmakokinetik för rifampicin). Därför siktar forskarna på att undersöka farmakokinetiken för 2 högre doser rifampicin (750 mg och 900 mg) som ges oralt, och jämföra de farmakokinetiska profilerna med resultatet av vår tidigare studie med 600 mg rifampicin iv.

Generellt mål:

För att hjälpa till att etablera den optimerade behandlingsregimen för TB meningit

Specifika mål:

1. För att undersöka om exponeringar från oral rifampicin 750 mg eller 900 mg liknar exponeringar efter intravenös rifampicin 600 mg under de första två dagarna av behandlingen
2. För att undersöka om exponeringar från oral rifampicin 750 mg eller 900 mg liknar exponeringar efter 14 dagars behandling (stabiliserade rifampicinkoncentrationer, dvs. steady-state)
3. För att utvärdera säkerheten och tolerabiliteten av höga doser oral rifampicin
4. För att utvärdera neurologisk respons och dödlighet efter 2 veckors behandling med hög dos rifampicin

Studera design:

Explorativ farmakokinetisk studie; randomiserad utvärdering med tre armar och två perioder.

Studieförfarande:

Efter diagnos av TB-meningit kommer berättigade patienter att randomiseras för att få antingen oral 750 mg, oral 900 mg eller iv 600 mg rifampicin under 14 dagar i kombination med vanliga orala TB-läkemedel (isoniazid 300 mg/dag, etambutol 750 mg/dag, och pyrazinamid 1500 mg/dag) och adjuvans dexametason i.v. och pyridoxin.

Serieblodprover kommer att tas 6 gånger från 0, 1, 2, 4, 8 och 12 timmar efter läkemedelsadministrering på den första eller andra dagen av behandlingen och på dag 14 (steady-state). Enstaka cerebrospinalvätska (CSF) prov kommer att tas 3-6 timmar efter administrering på samma dag som blodprovsdagar.