Studio esplorativo sulla farmacocinetica della rifampicina per la meningite tubercolare che confronta la preparazione orale e quella endovenosa (REMOVER)

Introduzione:

In un recente studio clinico i ricercatori hanno dimostrato che una dose più elevata di rifampicina somministrata per via endovenosa (600 mg iv) durante le prime 2 settimane di trattamento è sicura e associata a un beneficio in termini di sopravvivenza negli adulti con meningite tubercolare. Una dose orale (piuttosto che iv) aiuterebbe l'implementazione di un trattamento intensificato per la meningite tubercolare. Tuttavia, è difficile prevedere quale dose orale di rifampicina risulterà in esposizioni alla rifampicina simili a 600 mg iv, a causa delle differenze nella biodisponibilità (orale vs. iv) e dell'imprevedibile relazione dose-concentrazione (farmacocinetica non lineare della rifampicina). Pertanto i ricercatori mirano a esaminare la farmacocinetica di 2 dosi più elevate di rifampicina (750 mg e 900 mg) somministrate per via orale e confrontare i profili farmacocinetici con il risultato del nostro studio precedente utilizzando 600 mg di rifampicina iv.

Obiettivo generale:

Per aiutare a stabilire il regime di trattamento ottimizzato per la meningite da tubercolosi

Obiettivi specifici:

1. Esplorare se le esposizioni derivanti da rifampicina orale 750 mg o 900 mg sono simili alle esposizioni dopo rifampicina 600 mg per via endovenosa durante i primi due giorni di trattamento
2. Esplorare se le esposizioni risultanti dalla rifampicina orale 750 mg o 900 mg sono simili alle esposizioni dopo 14 giorni di trattamento (concentrazioni di rifampicina stabilizzate, cioè stato stazionario)
3. Per valutare la sicurezza e la tollerabilità di alte dosi di rifampicina orale
4. Per valutare la risposta neurologica e la mortalità dopo 2 settimane di trattamento con rifampicina ad alte dosi

Disegno dello studio:

Studio esplorativo di farmacocinetica; valutazione randomizzata, a tre bracci, a due periodi.

Procedura di studio:

Dopo la diagnosi di meningite tubercolare, i pazienti idonei saranno randomizzati per ricevere 750 mg orali, 900 mg orali o 600 mg ev di rifampicina per 14 giorni in combinazione con farmaci orali standard per la tubercolosi (isoniazide 300 mg/die, etambutolo 750 mg/die, e pirazinamide 1500 mg/die) e desametasone adiuvante i.v. e piridossina.

I campioni di sangue seriali verranno prelevati 6 volte da 0, 1, 2, 4, 8 e 12 ore dopo la somministrazione del farmaco al primo o secondo giorno di trattamento e al giorno 14 (stato stazionario). Il singolo campione di liquido cerebrospinale (CSF) verrà prelevato 3-6 ore dopo la somministrazione nello stesso giorno dei giorni di prelievo del sangue.