Rifampicin Explorative PK-studie for tuberkuløs meningitt som sammenligner oral og intravenøs preparat (REMOVER)

Introduksjon:

I en nylig klinisk studie har etterforskerne vist at en høyere dose rifampicin administrert intravenøst ​​(600 mg iv) i løpet av de første 2 ukene av behandlingen er trygt og assosiert med en overlevelsesfordel hos voksne med TB meningitt. En oral (i stedet for iv) dose vil bidra til å implementere intensivert behandling for TB meningitt. Det er imidlertid vanskelig å forutsi hvilken oral dose rifampicin som vil resultere i rifampicineksponering tilsvarende 600 mg iv, på grunn av forskjeller i biotilgjengelighet (oral vs. iv) og det uforutsigbare dose-konsentrasjonsforholdet (ikke-lineær farmakokinetikk til rifampicin). Derfor tar etterforskerne sikte på å undersøke farmakokinetikken til 2 høyere doser rifampicin (750 mg og 900 mg) gitt oralt, og sammenligne de farmakokinetiske profilene med resultatet fra vår tidligere studie med 600 mg rifampicin iv.

Generelt mål:

For å hjelpe med å etablere det optimaliserte behandlingsregimet for TB meningitt

Spesifikke mål:

1. For å undersøke om eksponeringer som følge av oral rifampicin 750 mg eller 900 mg ligner eksponeringer etter intravenøs rifampicin 600 mg i løpet av de to første dagene av behandlingen
2. For å undersøke om eksponeringer som følge av oral rifampicin 750 mg eller 900 mg ligner eksponeringer etter 14 dagers behandling (stabiliserte rifampicinkonsentrasjoner, dvs. steady-state)
3. For å evaluere sikkerheten og toleransen til høy dose oral rifampicin
4. For å evaluere nevrologisk respons og dødelighet etter 2 ukers behandling med høydose rifampicin

Studere design:

Utforskende farmakokinetisk studie; randomisert, tre-arm, to-perioders evaluering.

Studieprosedyre:

Etter diagnose av TB-meningitt vil kvalifiserte pasienter randomiseres til å få enten oral 750 mg, oral 900 mg eller iv 600 mg rifampicin i 14 dager i kombinasjon med standard orale TB-legemidler (isoniazid 300 mg/dag, etambutol 750 mg/dag, og pyrazinamid 1500 mg/dag) og adjuvans deksametason i.v. og pyridoksin.

Serieblodprøver vil bli tatt 6 ganger fra 0, 1, 2, 4, 8 og 12 timer etter legemiddeladministrering på første eller andre behandlingsdag og på dag 14 (steady-state). Enkeltprøve av cerebrospinalvæske (CSF) vil bli tatt 3-6 timer etter administrering på samme dag som blodprøvedagene.