Estudo farmacocinético exploratório de rifampicina para meningite tuberculosa comparando preparação oral e intravenosa (REMOVER)

Introdução:

Num ensaio clínico recente, os investigadores demonstraram que uma dose mais elevada de rifampicina administrada por via intravenosa (600 mg iv) durante as primeiras 2 semanas de tratamento é segura e associada a um benefício de sobrevivência em adultos com meningite tuberculosa. Uma dose oral (em vez de iv) ajudaria na implementação do tratamento intensificado para a meningite tuberculosa. No entanto, é difícil prever qual dose oral de rifampicina resultará em exposições à rifampicina semelhantes a 600 mg iv, devido a diferenças na biodisponibilidade (oral vs. iv) e à imprevisível relação dose-concentração (farmacocinética não linear da rifampicina). Portanto, os investigadores pretendem examinar a farmacocinética de 2 doses mais altas de rifampicina (750 mg e 900 mg) administradas por via oral e comparar os perfis farmacocinéticos com o resultado de nosso estudo anterior usando 600 mg de rifampicina iv.

Objetivo geral:

Para ajudar a estabelecer o regime de tratamento otimizado para meningite por tuberculose

Objetivos específicos:

1. Explorar se as exposições resultantes de rifampicina 750 mg ou 900 mg por via oral são semelhantes às exposições após rifampicina 600 mg intravenosa durante os primeiros dois dias de tratamento
2. Explorar se as exposições resultantes de rifampicina oral 750 mg ou 900 mg são semelhantes às exposições após 14 dias de tratamento (concentrações de rifampicina estabilizadas, ou seja, estado estacionário)
3. Avaliar a segurança e tolerabilidade de altas doses de rifampicina oral
4. Avaliar resposta neurológica e mortalidade após 2 semanas de tratamento com altas doses de rifampicina

Design de estudo:

Estudo farmacocinético exploratório; randomizado, três braços, avaliação de dois períodos.

Procedimento de estudo:

Após o diagnóstico de meningite tuberculosa, os pacientes elegíveis serão randomizados para receber rifampicina oral 750 mg, oral 900 mg ou iv 600 mg por 14 dias em combinação com medicamentos orais padrão para tuberculose (isoniazida 300 mg/dia, etambutol 750 mg/dia, e pirazinamida 1500mg/dia) e adjuvante dexametasona i.v. e piridoxina.

Amostras seriadas de sangue serão coletadas 6 vezes a partir de 0, 1, 2, 4, 8 e 12 horas após a administração do medicamento no primeiro ou segundo dia de tratamento e no dia 14 (estado estacionário). Uma única amostra de líquido cefalorraquidiano (CSF) será coletada 3-6 horas após a administração no mesmo dia dos dias de coleta de sangue.