Rifampicin Explorative PK-Studie für tuberkulöse Meningitis im Vergleich zur oralen und intravenösen Zubereitung (REMOVER)

Einführung:

In einer kürzlich durchgeführten klinischen Studie haben die Prüfärzte gezeigt, dass eine höhere intravenöse Dosis von Rifampicin (600 mg iv) während der ersten 2 Wochen der Behandlung sicher ist und bei Erwachsenen mit TB-Meningitis mit einem Überlebensvorteil verbunden ist. Eine orale (anstelle einer intravenösen) Dosis würde die Durchführung einer intensivierten Behandlung von TB-Meningitis unterstützen. Es ist jedoch schwer vorherzusagen, welche orale Rifampicin-Dosis zu einer Rifampicin-Exposition ähnlich 600 mg iv führen wird, aufgrund von Unterschieden in der Bioverfügbarkeit (oral vs. iv) und der unvorhersehbaren Beziehung zwischen Dosis und Konzentration (nichtlineare Pharmakokinetik von Rifampicin). Daher zielen die Forscher darauf ab, die Pharmakokinetik von 2 höheren Rifampicin-Dosen (750 mg und 900 mg) oral zu untersuchen und die pharmakokinetischen Profile mit den Ergebnissen unserer früheren Studie mit 600 mg Rifampicin iv zu vergleichen.

Allgemeines Ziel:

Zur Unterstützung bei der Etablierung des optimierten Behandlungsschemas für TB-Meningitis

Bestimmte Ziele:

1. Es sollte untersucht werden, ob die Expositionen nach oralem Rifampicin 750 mg oder 900 mg ähnlich sind wie die Expositionen nach intravenöser Rifampicin 600 mg während der ersten zwei Tage der Behandlung
2. Es sollte untersucht werden, ob Expositionen infolge von oralem Rifampicin 750 mg oder 900 mg ähnlich sind wie Expositionen nach 14 Behandlungstagen (stabilisierte Rifampicin-Konzentrationen, d. h. Steady-State)
3. Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit einer hohen Dosis von oralem Rifampicin
4. Bewertung des neurologischen Ansprechens und der Mortalität nach 2-wöchiger Behandlung mit hochdosiertem Rifampicin

Studiendesign:

Explorative pharmakokinetische Studie; randomisierte, dreiarmige, zweiphasige Auswertung.

Studienablauf:

Nach der Diagnose einer TB-Meningitis werden geeignete Patienten randomisiert und erhalten 14 Tage lang entweder oral 750 mg, oral 900 mg oder iv 600 mg Rifampicin in Kombination mit oralen Standard-TB-Medikamenten (Isoniazid 300 mg/Tag, Ethambutol 750 mg/Tag, und Pyrazinamid 1500 mg/Tag) und Adjuvans Dexamethason i.v. und Pyridoxin.

Serielle Blutproben werden 6 Mal von 0, 1, 2, 4, 8 und 12 Stunden nach der Arzneimittelverabreichung am ersten oder zweiten Tag der Behandlung und am Tag 14 (Steady-State) entnommen. Eine Einzelprobe der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) wird 3-6 Stunden nach der Verabreichung am selben Tag der Blutentnahmetage entnommen.