Rifampicinová explorativní farmakokinetická studie pro tuberkulózní meningitidu srovnávající perorální a intravenózní přípravu (REMOVER)

Úvod:

V nedávné klinické studii výzkumníci prokázali, že vyšší dávka rifampicinu podávaná intravenózně (600 mg iv) během prvních 2 týdnů léčby je bezpečná a je spojena s přínosem pro přežití u dospělých s TB meningitidou. Perorální (spíše než iv) dávka by pomohla zavést intenzifikovanou léčbu TBC meningitidy. Je však těžké předpovědět, jaká perorální dávka rifampicinu povede k expozici rifampicinu podobným 600 mg iv, kvůli rozdílům v biologické dostupnosti (orální vs. iv) a nepředvídatelnému vztahu mezi dávkou a koncentrací (nelineární farmakokinetika rifampicinu). Výzkumníci se proto snaží prozkoumat farmakokinetiku 2 vyšších dávek rifampicinu (750 mg a 900 mg) podaných perorálně a porovnat farmakokinetické profily s výsledkem naší předchozí studie s použitím 600 mg rifampicinu iv.

Obecný cíl:

Pomoci zavést optimalizovaný léčebný režim pro TBC meningitidu

Specifické cíle:

1. Prozkoumat, zda expozice vyplývající z perorálního rifampicinu 750 mg nebo 900 mg jsou podobné expozicím po intravenózním podání rifampicinu 600 mg během prvních dvou dnů léčby
2. Prozkoumat, zda expozice vyplývající z perorálního rifampicinu 750 mg nebo 900 mg jsou podobné expozicím po 14 dnech léčby (stabilizované koncentrace rifampicinu, tj.
3. Vyhodnotit bezpečnost a snášenlivost vysoké dávky perorálního rifampicinu
4. Vyhodnotit neurologickou odpověď a mortalitu po 2 týdnech léčby vysokou dávkou rifampicinu

Studovat design:

Průzkumná farmakokinetická studie; randomizované, tříramenné, dvoudobé hodnocení.

Postup při studiu:

Po diagnóze TBC meningitidy budou vhodní pacienti randomizováni tak, aby dostávali buď perorálně 750 mg, perorálně 900 mg nebo iv 600 mg rifampicinu po dobu 14 dnů v kombinaci se standardními perorálními léky na TBC (isoniazid 300 mg/den, etambutol 750 mg/den, a pyrazinamid 1500 mg/den) a adjuvans dexamethason i.v. a pyridoxin.

Sériové vzorky krve budou odebrány 6krát od 0, 1, 2, 4, 8 a 12 hodin po podání léku v první nebo druhý den léčby a 14. den (ustálený stav). Jednorázový vzorek mozkomíšního moku (CSF) bude odebrán 3-6 hodin po podání ve stejný den ve dnech odběru krve.