Rifampicine verkennend farmacokinetisch onderzoek voor tuberculeuze meningitis waarbij orale en intraveneuze preparatie worden vergeleken (REMOVER)

Invoering:

In een recent klinisch onderzoek hebben de onderzoekers aangetoond dat een hogere dosis rifampicine, intraveneus toegediend (600 mg iv) tijdens de eerste 2 weken van de behandeling, veilig is en gepaard gaat met een overlevingsvoordeel bij volwassenen met tbc-meningitis. Een orale (in plaats van iv) dosis zou helpen bij de uitvoering van een geïntensiveerde behandeling van tbc-meningitis. Het is echter moeilijk te voorspellen welke orale dosis rifampicine zal resulteren in blootstellingen aan rifampicine vergelijkbaar met 600 mg iv, vanwege verschillen in biologische beschikbaarheid (oraal vs. iv) en de onvoorspelbare dosis-concentratierelatie (niet-lineaire farmacokinetiek van rifampicine). Daarom streven de onderzoekers ernaar om de farmacokinetiek van 2 hogere doses rifampicine (750 mg en 900 mg) oraal toegediend te onderzoeken, en de farmacokinetische profielen te vergelijken met het resultaat van onze vorige studie met 600 mg rifampicine iv.

Algemene doelstelling:

Om te helpen bij het vaststellen van het geoptimaliseerde behandelingsregime voor tbc-meningitis

Specifieke doelen:

1. Om te onderzoeken of blootstellingen als gevolg van orale rifampicine 750 mg of 900 mg vergelijkbaar zijn met blootstellingen na intraveneuze rifampicine 600 mg gedurende de eerste twee dagen van de behandeling
2. Om te onderzoeken of blootstellingen als gevolg van orale rifampicine 750 mg of 900 mg vergelijkbaar zijn met blootstellingen na 14 dagen behandeling (gestabiliseerde rifampicineconcentraties, d.w.z. steady-state)
3. Om de veiligheid en verdraagbaarheid van hoge doses oraal rifampicine te evalueren
4. Om de neurologische respons en mortaliteit na 2 weken behandeling met hoge dosis rifampicine te evalueren

Studieontwerp:

Verkennend farmacokinetisch onderzoek; gerandomiseerde evaluatie met drie armen en twee perioden.

Studieprocedure:

Na de diagnose van tbc-meningitis worden geschikte patiënten gerandomiseerd om oraal 750 mg, oraal 900 mg of iv 600 mg rifampicine te krijgen gedurende 14 dagen in combinatie met standaard orale tbc-geneesmiddelen (isoniazide 300 mg/dag, ethambutol 750 mg/dag, en pyrazinamide 1500 mg/dag) en adjuvans dexamethason i.v. en pyridoxine.

Seriële bloedmonsters zullen 6 keer worden genomen vanaf 0, 1, 2, 4, 8 en 12 uur na toediening van het geneesmiddel op de eerste of tweede dag van de behandeling en op dag 14 (steady state). Er wordt 3-6 uur na toediening op dezelfde dag van bloedafnamedagen een enkelvoudig cerebrospinaalvochtmonster genomen.