Eksploracyjne badanie farmakokinetyczne ryfampicyny w gruźliczym zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych, porównujące preparat doustny i dożylny (REMOVER)

Wstęp:

W niedawnym badaniu klinicznym badacze wykazali, że wyższa dawka ryfampicyny podawana dożylnie (600 mg iv) podczas pierwszych 2 tygodni leczenia jest bezpieczna i wiąże się z korzyścią w zakresie przeżycia u dorosłych z gruźliczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych. Dawka doustna (a nie dożylna) pomogłaby we wdrożeniu zintensyfikowanego leczenia gruźliczego zapalenia opon mózgowych. Jednak trudno jest przewidzieć, jaka doustna dawka ryfampicyny spowoduje ekspozycję na ryfampicynę podobną do 600 mg iv, ze względu na różnice w biodostępności (doustnie vs. iv) i nieprzewidywalną zależność dawka-stężenie (nieliniowa farmakokinetyka ryfampicyny). Dlatego badacze zamierzają zbadać farmakokinetykę 2 większych dawek ryfampicyny (750 mg i 900 mg) podawanych doustnie i porównać profile farmakokinetyczne z wynikami naszego poprzedniego badania z użyciem 600 mg ryfampicyny iv.

Generalny cel:

Pomoc w ustaleniu optymalnego schematu leczenia gruźliczego zapalenia opon mózgowych

Konkretne cele:

1. Zbadanie, czy narażenie wynikające z doustnej dawki ryfampicyny 750 mg lub 900 mg jest podobne do narażenia po dożylnym podaniu ryfampicyny w dawce 600 mg podczas pierwszych dwóch dni leczenia
2. Zbadanie, czy narażenie wynikające z doustnej dawki ryfampicyny 750 mg lub 900 mg jest podobne do narażenia po 14 dniach leczenia (stężenia ryfampicyny ustabilizowane, tj. stan stacjonarny)
3. Ocena bezpieczeństwa i tolerancji dużych dawek doustnej ryfampicyny
4. Ocena odpowiedzi neurologicznej i śmiertelności po 2 tygodniach leczenia dużą dawką ryfampicyny

Projekt badania:

Eksploracyjne badanie farmakokinetyczne; randomizowana, trójramienna, dwuokresowa ocena.

Procedura badania:

Po rozpoznaniu gruźliczego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych kwalifikujący się pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej doustnie 750 mg, doustnie 900 mg lub dożylnie 600 mg ryfampicyny przez 14 dni w połączeniu ze standardowymi doustnymi lekami przeciwgruźliczymi (izoniazyd 300 mg/dobę, etambutol 750 mg/dobę, i pirazynamid 1500 mg/dzień) oraz adiuwant deksametazon i.v. i pirydoksyny.

Seryjne próbki krwi będą pobierane 6 razy od 0, 1, 2, 4, 8 i 12 godzin po podaniu leku w pierwszym lub drugim dniu leczenia oraz w dniu 14 (stan stacjonarny). Pojedyncza próbka płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) zostanie pobrana 3-6 godzin po podaniu w tym samym dniu, w którym pobierano krew.