Efficacité et innocuité de l'utilisation concomitante de la névirapine et de la rifampicine avec le VIH-TB ("NVP")

Les interactions médicamenteuses compliquent le traitement concomitant de la co-infection VIH et Mycobacterium tuberculosis. Le traitement médicamenteux du VIH et de la tuberculose consiste chacun en des schémas thérapeutiques combinés avec trois ou quatre médicaments. La tuberculose (TB) est la co-infection la plus importante des patients séropositifs dans les pays à ressources limitées. L'application de la thérapie antirétrovirale (ARV) aux patients co-infectés nécessitera des prestataires de soins dûment formés à l'utilisation des ARV et des antituberculeux. Plus de 40 millions de personnes dans le monde vivent actuellement avec le VIH/SIDA, dont 90 % vivent dans le monde en développement, co-infectées par la tuberculose. On estime à 12 millions le nombre de personnes co-infectées par la tuberculose et le VIH. Selon les estimations de l'ONUSIDA, 5 millions de personnes ont contracté le VIH/sida en 2003. On estime que l'Inde comptait 5,1 millions de personnes séropositives à la fin de 2002. La tuberculose est l'une des infections opportunistes liées au VIH les plus fréquentes dans les pays en développement et est associée à une morbidité et une mortalité substantielles. En Inde, on estime à 1,85 million le nombre de personnes séropositives co-infectées par le VIH et la tuberculose. Chez les patients infectés à la fois par le VIH et la tuberculose, le risque à vie de développer la tuberculose active a été estimé à au moins 60 %, contre environ 10 % chez les personnes infectées par la tuberculose qui ne sont pas infectées par le VIH. Il est bien établi que le VIH augmente le risque de tuberculose (acquisition, réactivation et réinfection), modifie sa présentation clinique et réduit la survie par rapport aux patients atteints de tuberculose et non infectés par le VIH. Plusieurs études épidémiologiques ont montré que la co-infection avec la tuberculose entraîne une réduction de la survie, un risque accru d'infections opportunistes et une élévation de la réplication du VIH. L'augmentation de la réplication du VIH est attribuée à l'activation des cellules infectées de manière latente et à la promotion de l'infection dans les lymphocytes et les macrophages non infectés. La diversité génétique du VIH est également augmentée en présence d'une infection tuberculeuse active. Les taux de mortalité chez les patients infectés par le VIH atteints de tuberculose sont extraordinairement élevés dans les milieux à ressources limitées. Par conséquent, il est essentiel de traiter les patients co-infectés par le VIH et la tuberculose pour les deux infections. En Inde, un grand nombre de patients séropositifs souffrent d'une co-infection VIH/tuberculose. Cependant, des données limitées sont disponibles sur l'utilisation concomitante de la névirapine et de la rifampicine chez les patients co-infectés par le VIH et la tuberculose en Inde. Aucune donnée concrète n'est disponible pour savoir si la névirapine et la rifampicine peuvent être co-administrées en toute sécurité sans que la concentration plasmatique de la névirapine ne tombe en dessous des niveaux thérapeutiques.

Les rifamycines sont fréquemment utilisées pour le traitement de la tuberculose. Les rifamycines peuvent interagir avec plusieurs antirétroviraux. Par ordre décroissant de puissance, la rifampicine, la rifapentine et la rifabutine ont un effet inducteur sur le métabolisme des médicaments par l'intermédiaire de l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4). Les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse et les inhibiteurs de la protéase sont métabolisés par le CYP3A4 et, par conséquent, les concentrations plasmatiques de ces antirétroviraux peuvent diminuer en présence de rifamycines. De plus, les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse sont métabolisés par le CYP2B6. Les interactions médicamenteuses peuvent conduire à une exposition aux médicaments sous-optimale, à une perte de suppression virale et à la sélection de souches de VIH résistantes. Les interactions entre les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et les rifamycines se produisent au niveau de la glucuronidation et de l'amination, comme cela a été décrit entre la rifampicine ou la rifabutine et la zidovudine, mais ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.

La co-infection du VIH-1 et de la tuberculose concerne principalement les pays en développement comme l'Inde où les deux infections sont épidémiques. L'accès aux antirétroviraux peut être difficile dans les pays en développement en raison de leur disponibilité limitée ou de leur coût élevé. Pour améliorer les prix et l'accessibilité, des agents antirétroviraux génériques sont fabriqués dans des pays comme le Brésil, l'Inde, la Thaïlande et l'Afrique du Sud. Des combinaisons à dose fixe de ces agents génériques sont également largement utilisées. L'association générique à dose fixe la plus souvent utilisée est un schéma posologique biquotidien avec de la stavudine, de la lamivudine et de la névirapine. Les combinaisons à dose fixe sont des schémas thérapeutiques attrayants pour les soins aux patients. L'adhésion au traitement peut être améliorée en raison du faible nombre de pilules et de la possibilité réduite d'un dosage incorrect. De plus, les combinaisons à dose fixe simplifient la logistique des médicaments. Des quantités de médicaments compactes facilitent le stockage et la distribution aux hôpitaux, aux pharmacies et aux patients. Il est important pour les pays à ressources limitées que les combinaisons à dose fixe permettent d'améliorer la gestion des soins de santé publics. En ce qui concerne le traitement des patients co-infectés par le VIH/tuberculose, une interaction médicamenteuse cliniquement significative peut être attendue lorsque la névirapine et la rifamycine sont co-administrées. Le traitement par la rifabutine est préféré en raison d'un profil d'interaction plus favorable, mais dans la plupart des pays en développement, la rifabutine n'est pas disponible ou est trop chère. Le traitement de la tuberculose avec un régime comprenant de la rifampicine est généralement la seule option. Des rapports publiés dans la littérature ont montré des diminutions des concentrations plasmatiques de névirapine allant de 31 % à 58 %. Les concentrations plasmatiques de rifampicine ne sont pas influencées par la névirapine. De faibles concentrations plasmatiques de névirapine peuvent affecter négativement les résultats virologiques du traitement antirétroviral. Des études antérieures ont documenté des concentrations plasmatiques plus élevées de névirapine chez des patients thaïlandais par rapport à des patients d'autres pays, suggérant que même si l'utilisation concomitante de rifampicine abaisse considérablement les taux de névirapine, la plupart des patients conserveraient toujours des concentrations plasmatiques de névirapine supérieures à une concentration de 3,1 mg/ l. La présente étude sera réalisée pour déterminer si la co-administration de rifampicine dans la pratique clinique entraîne une diminution cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques de névirapine chez les patients nord-indiens co-infectés par le VIH/la tuberculose.