Wirksamkeit und Sicherheit der gleichzeitigen Anwendung von Nevirapin und Rifampicin mit HIV-TB ("NVP")

Arzneimittelwechselwirkungen erschweren die gleichzeitige Behandlung einer Koinfektion mit HIV und Mycobacterium tuberculosis. Die medikamentöse Therapie von HIV und Tuberkulose besteht jeweils aus kombinierten Therapien mit drei oder vier Medikamenten. Tuberkulose (TB) ist die bedeutendste Co-Infektion von HIV-Patienten in Umgebungen mit begrenzten Ressourcen. Die Anwendung einer antiretroviralen (ARV) Therapie bei koinfizierten Patienten erfordert Pflegepersonal, das in der Anwendung von ARV- und TB-Medikamenten entsprechend geschult ist. Über 40 Millionen Menschen weltweit leben derzeit mit HIV/AIDS, davon 90 % in Entwicklungsländern, die mit TB koinfiziert sind. Es gibt schätzungsweise 12 Millionen Menschen mit TB/HIV-Koinfektion. Nach Schätzungen von UNAIDS haben sich im Jahr 2003 5 Millionen Menschen mit HIV/AIDS infiziert. Indien wird bis Ende 2002 auf 5,1 Millionen HIV-Infizierte geschätzt. TB gehört zu den häufigsten HIV-bedingten opportunistischen Infektionen in Entwicklungsländern und ist mit erheblicher Morbidität und Mortalität verbunden. In Indien gab es schätzungsweise 1,85 Millionen HIV-Infizierte, die gleichzeitig mit HIV und TB infiziert waren. Bei Patienten, die sowohl mit HIV als auch mit TB infiziert sind, beträgt das lebenslange Risiko, an einer aktiven Tuberkulose zu erkranken, mindestens 60 %, verglichen mit etwa 10 % bei mit TB infizierten Personen ohne HIV-Infektion. Es ist allgemein bekannt, dass HIV das TB-Risiko (Erwerb, Reaktivierung und Reinfektion) erhöht, sein klinisches Erscheinungsbild verändert und das Überleben im Vergleich zu Patienten mit TB und ohne HIV-Infektion verkürzt. Mehrere epidemiologische Studien haben gezeigt, dass eine Co-Infektion mit TB zu einer reduzierten Überlebenszeit, einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen und einer erhöhten HIV-Replikation führt. Eine erhöhte HIV-Replikation wird der Aktivierung latent infizierter Zellen und der Förderung der Infektion in nicht infizierten Lymphozyten und Makrophagen zugeschrieben. Die genetische Diversität von HIV wird auch in Gegenwart einer aktiven TB-Infektion erhöht. Die Sterblichkeitsraten bei HIV-infizierten Patienten mit Tuberkulose sind in Umgebungen mit begrenzten Ressourcen außerordentlich hoch. Daher ist es wichtig, Patienten mit HIV- und TB-Koinfektion gegen beide Infektionen zu behandeln. In Indien leiden viele HIV-positive Patienten an einer HIV/Tuberkulose-Koinfektion. Es liegen jedoch nur begrenzte Daten zur gleichzeitigen Anwendung von Nevirapin und Rifampicin bei Patienten vor, die in Indien gleichzeitig mit HIV und Tuberkulose infiziert sind. Es liegen keine konkreten Daten darüber vor, ob Nevirapin und Rifampicin sicher gleichzeitig verabreicht werden können, ohne dass die Plasmakonzentration von Nevirapin unter die therapeutischen Werte fällt.

Rifamycine werden häufig zur Behandlung von Tuberkulose eingesetzt. Rifamycine können mit mehreren antiretroviralen Arzneimitteln interagieren. Rifampin, Rifapentin und Rifabutin haben in absteigender Reihenfolge der Potenz eine induzierende Wirkung auf den Arzneimittelstoffwechsel, der durch das Cytochrom-P450-Isoenzym 3A4 (CYP3A4) vermittelt wird. Nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer und Protease-Hemmer werden über CYP3A4 metabolisiert und daher können die Plasmakonzentrationen dieser antiretroviralen Arzneimittel in Gegenwart von Rifamycinen sinken. Zusätzlich werden die nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmer durch CYP2B6 metabolisiert. Arzneimittelwechselwirkungen können zu einer suboptimalen Arzneimittelexposition, zum Verlust der Virussuppression und zur Selektion resistenter HIV-Stämme führen. Wechselwirkungen zwischen Nukleosidanaloga-Reverse-Transkriptase-Hemmern und Rifamycinen treten auf der Ebene der Glucuronidierung und Aminierung auf, wie es zwischen Rifampin oder Rifabutin und Zidovudin beschrieben wurde, werden jedoch nicht als klinisch signifikant betrachtet.

Die Koinfektion von HIV-1 und Tuberkulose betrifft hauptsächlich Entwicklungsländer wie Indien, wo beide Infektionen epidemisch sind. Der Zugang zu antiretroviralen Medikamenten kann in Entwicklungsländern aufgrund der begrenzten Verfügbarkeit oder der hohen Kosten schwierig sein. Zur Verbesserung der Preise und Zugänglichkeit werden generische antiretrovirale Wirkstoffe in Ländern wie Brasilien, Indien, Thailand und Südafrika hergestellt. Fixdosis-Kombinationen dieser generischen Wirkstoffe sind ebenfalls weit verbreitet. Die am häufigsten verwendete generische Festdosiskombination ist eine zweimal tägliche Verabreichung mit Stavudin, Lamivudin und Nevirapin. Fixdosis-Kombinationen sind attraktive Regime für die Patientenversorgung. Die Therapietreue kann aufgrund der geringen Tablettenlast und der geringeren Wahrscheinlichkeit einer falschen Dosierung verbessert werden. Darüber hinaus vereinfachen die Fixdosis-Kombinationen die Arzneimittellogistik. Kompakte Medikamentenmengen erleichtern die Lagerung und Verteilung an Krankenhäuser, Apotheken und Patienten. Wichtig für Ressourcenbeschränkungen ist, dass Kombinationen mit fester Dosis Verbesserungen im öffentlichen Gesundheitsmanagement ermöglichen. In Bezug auf die Behandlung von HIV/Tuberkulose-koinfizierten Patienten ist bei gleichzeitiger Anwendung von Nevirapin und Rifamycin mit einer klinisch signifikanten Arzneimittelwechselwirkung zu rechnen. Die Behandlung mit Rifabutin wird aufgrund eines günstigeren Wechselwirkungsprofils bevorzugt, aber in den meisten Entwicklungsländern ist Rifabutin nicht verfügbar oder zu teuer. Die Behandlung der Tuberkulose mit einem Regime, das Rifampicin enthält, ist normalerweise die einzige Option. Berichte in der Literatur haben eine Abnahme der Nevirapin-Plasmakonzentrationen im Bereich von 31 % bis 58 % gezeigt. Die Plasmakonzentrationen von Rifampicin werden durch Nevirapin nicht beeinflusst. Niedrige Nevirapin-Plasmakonzentrationen können das virologische Ergebnis einer antiretroviralen Therapie negativ beeinflussen. Frühere Studien haben höhere Nevirapin-Plasmakonzentrationen bei thailändischen Patienten im Vergleich zu Patienten in anderen Ländern dokumentiert, was darauf hindeutet, dass, obwohl die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin die Nevirapin-Spiegel erheblich senkt, die meisten Patienten immer noch Nevirapin-Plasmakonzentrationen über einer Konzentration von 3,1 mg/ml beibehalten würden. l. Die vorliegende Studie wird durchgeführt, um zu untersuchen, ob die gleichzeitige Verabreichung von Rifampicin in der klinischen Praxis zu einer klinisch relevanten Abnahme der Nevirapin-Plasmakonzentrationen bei nordindischen Patienten mit HIV/Tuberkulose-Koinfektion führt.