Efficacia e sicurezza dell'uso concomitante di nevirapina e rifampicina con HIV-TB ("NVP")

Le interazioni farmacologiche complicano il trattamento concomitante della coinfezione da HIV e Mycobacterium tuberculosis. La terapia farmacologica per l'HIV e la tubercolosi consiste ciascuna in regimi combinati con tre o quattro farmaci. La tubercolosi (TB) è la co-infezione più significativa dei pazienti affetti da HIV in contesti con risorse limitate. L'applicazione della terapia antiretrovirale (ARV) nei pazienti co-infetti richiederà operatori sanitari adeguatamente addestrati all'uso di farmaci ARV e TB. Oltre 40 milioni di persone in tutto il mondo vivono attualmente con l'HIV/AIDS, di cui il 90% vive nei paesi in via di sviluppo, co-infettati dalla tubercolosi. Ci sono circa 12 milioni di persone con coinfezione TB/HIV. Secondo le stime dell'UNAIDS, nel 2003 5 milioni di persone hanno contratto l'HIV/AIDS. Si stima che l'India abbia 5,1 milioni di persone sieropositive entro la fine del 2002. La tubercolosi è tra le infezioni opportunistiche correlate all'HIV più frequenti nei paesi in via di sviluppo ed è associata a morbilità e mortalità sostanziali. In India, sono stati stimati 1,85 milioni di individui HIV co-infetti da HIV e tubercolosi. Nei pazienti con infezione sia da HIV che da tubercolosi, il rischio di sviluppare la tubercolosi attiva nel corso della vita è stato stimato essere almeno del 60%, rispetto a circa il 10% nelle persone con infezione da tubercolosi che non hanno l'infezione da HIV. È ben noto che l'HIV aumenta il rischio di tubercolosi (acquisizione, riattivazione e reinfezione), ne altera la presentazione clinica e riduce la sopravvivenza rispetto ai pazienti con tubercolosi e nessuna infezione da HIV. Numerosi studi epidemiologici hanno dimostrato che la coinfezione con la tubercolosi comporta una riduzione della sopravvivenza, un aumento del rischio di infezioni opportunistiche e un aumento della replicazione dell'HIV. L'aumento della replicazione dell'HIV è attribuito all'attivazione di cellule latentemente infette e alla promozione dell'infezione in linfociti e macrofagi non infetti. La diversità genetica dell'HIV aumenta anche in presenza di infezione tubercolare attiva. I tassi di mortalità nei pazienti con infezione da HIV e tubercolosi sono straordinariamente alti in contesti con risorse limitate. Pertanto, è essenziale trattare i pazienti con coinfezione da HIV e TB per entrambe le infezioni. In India un gran numero di pazienti sieropositivi soffre di co-infezione HIV/tubercolosi. Tuttavia, sono disponibili dati limitati sull'uso concomitante di nevirapina e rifampicina in pazienti con co-infezione da HIV e tubercolosi in India. Non sono disponibili dati concreti sulla possibilità o meno di co-somministrazione sicura di Nevirapina e Rifampicina senza che la concentrazione plasmatica di Nevirapina scenda al di sotto dei livelli terapeutici.

Le rifamicine sono frequentemente utilizzate per il trattamento della tubercolosi. Le rifamicine possono interagire con diversi antiretrovirali. In ordine decrescente di potenza, rifampicina, rifapentina e rifabutina hanno un effetto di induzione sul metabolismo del farmaco mediato dall'isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4). Gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa e gli inibitori della proteasi sono metabolizzati attraverso il CYP3A4 e quindi le concentrazioni plasmatiche di questi antiretrovirali possono diminuire in presenza di rifamicine. Inoltre, gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa sono metabolizzati dal CYP2B6. Le interazioni farmaco-farmaco possono portare a un'esposizione subottimale al farmaco, alla perdita della soppressione virale e alla selezione di ceppi di HIV resistenti. Le interazioni tra gli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa e le rifamicine si verificano a livello di glucuronidazione e amminazione, come descritto tra rifampicina o rifabutina e zidovudina, ma non sono considerate clinicamente significative.

La coinfezione da HIV-1 e tubercolosi riguarda principalmente i paesi in via di sviluppo come l'India, dove entrambe le infezioni sono epidemiche. L'accesso agli antiretrovirali può essere difficile nei paesi in via di sviluppo a causa della disponibilità limitata o dei costi elevati. Per migliorare i prezzi e l'accessibilità, gli agenti antiretrovirali generici vengono prodotti in paesi come Brasile, India, Tailandia e Sud Africa. Anche le combinazioni a dose fissa di questi agenti generici sono ampiamente utilizzate. La combinazione generica a dose fissa più utilizzata è un regime due volte al giorno con stavudina, lamivudina e nevirapina. Le combinazioni a dose fissa sono regimi attraenti per la cura del paziente. L'aderenza alla terapia può essere migliorata a causa del basso carico di pillole e della ridotta possibilità di dosaggio errato. Inoltre, le combinazioni a dose fissa semplificano la logistica dei farmaci. Quantità compatte di farmaci facilitano lo stoccaggio e la distribuzione a ospedali, farmacie e pazienti. Importante per le impostazioni di limitazione delle risorse è che le combinazioni a dose fissa rendono possibili miglioramenti nella gestione dell'assistenza sanitaria pubblica. Per quanto riguarda il trattamento di pazienti coinfetti da HIV/tubercolosi, quando nevirapina e rifamicina sono co-somministrati, ci si può aspettare un'interazione farmacologica clinicamente significativa. Il trattamento con rifabutina è preferito a causa di un profilo di interazione più favorevole, ma nella maggior parte dei paesi in via di sviluppo la rifabutina non è disponibile o è troppo costosa. Il trattamento della tubercolosi con un regime che include la rifampicina è di solito l'unica opzione. I rapporti in letteratura hanno mostrato riduzioni delle concentrazioni plasmatiche di nevirapina comprese tra il 31% e il 58%. Le concentrazioni plasmatiche di rifampicina non sono influenzate dalla nevirapina. Basse concentrazioni plasmatiche di nevirapina possono influenzare negativamente l'esito virologico della terapia antiretrovirale. Precedenti studi hanno documentato concentrazioni plasmatiche più elevate di nevirapina nei pazienti tailandesi rispetto ai pazienti di altri paesi, suggerendo che anche se l'uso concomitante di rifampicina abbassa considerevolmente i livelli di nevirapina, la maggior parte dei pazienti manterrebbe comunque le concentrazioni plasmatiche di nevirapina al di sopra di una concentrazione di 3,1 mg/ l. Il presente studio sarà condotto per verificare se la co-somministrazione di rifampicina nella pratica clinica porti a una diminuzione clinicamente rilevante delle concentrazioni plasmatiche di nevirapina nei pazienti dell'India settentrionale coinfettati con HIV/Tubercolosi.