Effekt og sikkerhet ved samtidig bruk av Nevirapin og Rifampicin med HIV-TB ("NVP")

Legemiddelinteraksjoner kompliserer samtidig behandling av HIV og Mycobacterium tuberculosis samtidig infeksjon. Medikamentell behandling for HIV og tuberkulose består hver av kombinerte regimer med tre eller fire legemidler. Tuberkulose (TB) er den viktigste samtidige infeksjonen av HIV-pasienter i ressursbegrensede omgivelser. Anvendelse av antiretroviral (ARV) terapi hos samtidig-infiserte pasienter vil kreve omsorgsleverandører som er passende opplært i bruk av ARV- og TB-legemidler. Over 40 millioner mennesker verden over lever for tiden med HIV/AIDS, hvorav 90 % lever i utviklingsland, samtidig infisert med tuberkulose. Det er anslagsvis 12 millioner personer med samtidig TB/HIV-infeksjon. I følge UNAIDS-anslag har 5 millioner mennesker fått HIV/AIDS i 2003. India anslås å ha 5,1 millioner HIV-individer innen utgangen av 2002. TB er blant de hyppigste HIV-relaterte opportunistiske infeksjonene i utviklingsland, og er assosiert med betydelig sykelighet og dødelighet. I India var det estimert 1,85 millioner HIV-individer som samtidig var infisert med HIV og TB. Hos pasienter infisert med både HIV og TB har livstidsrisikoen for å utvikle aktiv tuberkulose blitt estimert til å være minst 60 %, sammenlignet med ca. 10 % hos personer som er smittet med TB som ikke har HIV-infeksjon. Det er godt etablert at HIV øker risikoen for tuberkulose (erverv, reaktivering og reinfeksjon), endrer dens kliniske presentasjon og reduserer overlevelse sammenlignet med pasienter med tuberkulose og ingen HIV-infeksjon. Flere epidemiologiske studier har vist at samtidig infeksjon med tuberkulose resulterer i redusert overlevelse, økt risiko for opportunistiske infeksjoner og økning i HIV-replikasjon. Økt HIV-replikasjon tilskrives aktivering av latent infiserte celler og fremme av infeksjon i uinfiserte lymfocytter og makrofager. HIV genetisk mangfold øker også i nærvær av aktiv TB-infeksjon. Dødeligheten hos HIV-infiserte pasienter med tuberkulose er ekstraordinært høye i ressursbegrensede omgivelser. Derfor er det viktig å behandle pasienter med HIV og TB samtidig infeksjon for begge infeksjonene. I India lider et stort antall HIV-positive pasienter med HIV/Tuberkulose samtidig-infeksjon. Det er imidlertid begrensede data tilgjengelig for samtidig bruk av Nevirapin og Rifampicin hos pasienter som samtidig er infisert med HIV og tuberkulose i India. Ingen konkrete data tilgjengelig om hvorvidt Nevirapin og Rifampicin kan administreres trygt samtidig uten at plasmakonsentrasjonen av Nevirapin faller under terapeutiske nivåer.

Rifamyciner brukes ofte til behandling av tuberkulose. Rifamyciner kan samhandle med flere antiretrovirale midler. I avtagende potensrekkefølge har rifampin, rifapentin og rifabutin en induserende effekt på legemiddelmetabolismen mediert gjennom cytokrom P450 isoenzym 3A4 (CYP3A4). Ikke-nukleosid revers transkriptasehemmere og proteasehemmere metaboliseres gjennom CYP3A4, og dermed kan plasmakonsentrasjonen av disse antiretrovirale legemidlene reduseres i nærvær av rifamyciner. I tillegg metaboliseres ikke-nukleosid revers transkriptasehemmere av CYP2B6. Legemiddel-legemiddelinteraksjoner kan føre til suboptimal medikamenteksponering, tap av viral undertrykkelse og valg av resistente HIV-stammer. Interaksjoner mellom nukleosidanalog revers transkriptasehemmere og rifamyciner forekommer på nivået av glukuronidering og aminering, som beskrevet mellom rifampin eller rifabutin og zidovudin, men anses ikke å være klinisk signifikant.

Samtidig infeksjon av HIV-1 og tuberkulose gjelder hovedsakelig utviklingsland som India hvor begge infeksjonene er epidemiske. Tilgang til antiretrovirale midler kan være vanskelig i utviklingsland på grunn av begrenset tilgjengelighet eller høye kostnader. For å forbedre priser og tilgjengelighet produseres generiske antiretrovirale midler i land som Brasil, India, Thailand og Sør-Afrika. Kombinasjoner med faste doser av disse generiske midlene er også mye brukt. Den mest brukte generiske fastdosekombinasjonen er et regime to ganger daglig med stavudin, lamivudin og nevirapin. Kombinasjoner med faste doser er attraktive regimer for pasientbehandling. Overholdelse av terapi kan bli bedre på grunn av lav pillemengde og redusert mulighet for feildosering. Videre forenkler de faste dosekombinasjonene legemiddellogistikken. Kompakte legemiddelmengder letter lagring og distribusjon til sykehus, apotek og pasienter. Viktig for innstillinger for ressursbegrensninger er at kombinasjoner med faste doser gjør forbedringer i offentlig helsevesen mulig. Med hensyn til behandling av HIV/tuberkulose-konfiserte pasienter, kan en klinisk signifikant legemiddel-interaksjon forventes når nevirapin og rifamycin administreres samtidig. Behandling med rifabutin er foretrukket på grunn av en mer gunstig interaksjonsprofil, men i de fleste utviklingsland er rifabutin ikke tilgjengelig eller for dyrt. Tuberkulosebehandling med et kur som inkluderer rifampicin er vanligvis det eneste alternativet. Rapporter i litteraturen har vist reduksjoner i plasmakonsentrasjoner av nevirapin fra 31 % til 58 %. Rifampicinplasmakonsentrasjoner påvirkes ikke av nevirapin. Lave plasmakonsentrasjoner av nevirapin kan påvirke det virologiske resultatet av antiretroviral behandling negativt. Tidligere studier har dokumentert høyere plasmakonsentrasjoner av nevirapin hos thailandske pasienter sammenlignet med pasienter i andre land, noe som tyder på at selv om samtidig bruk av rifampicin senker nevirapinnivåene betraktelig, vil fortsatt de fleste pasienter beholde plasmakonsentrasjoner av nevirapin over en konsentrasjon på 3,1 mg/ l. Denne studien vil bli utført for å undersøke om samtidig administrering av rifampicin i klinisk praksis fører til en klinisk relevant reduksjon av plasmakonsentrasjoner av nevirapin hos nordindiske pasienter som samtidig er infisert med HIV/Tuberkulose.