Werkzaamheid en veiligheid van gelijktijdig gebruik van nevirapine en rifampicine met hiv-tbc ("NVP")

Geneesmiddelinteracties bemoeilijken gelijktijdige behandeling van HIV en Mycobacterium tuberculosis co-infectie. Medicamenteuze therapie voor hiv en tuberculose bestaat elk uit gecombineerde regimes met drie of vier medicijnen. Tuberculose (tbc) is de belangrijkste co-infectie van hiv-patiënten in omgevingen met beperkte middelen. Toepassing van antiretrovirale (ARV) therapie bij patiënten met een co-infectie vereist zorgverleners die goed zijn opgeleid in het gebruik van ARV- en tbc-geneesmiddelen. Meer dan 40 miljoen mensen wereldwijd leven momenteel met hiv/aids, waarvan 90% in ontwikkelingslanden leeft, mede-geïnfecteerd met tuberculose. Er zijn naar schatting 12 miljoen mensen met een co-infectie met tbc/hiv. Volgens schattingen van UNAIDS hebben in 2003 5 miljoen mensen hiv/aids opgelopen. India telt naar schatting 5,1 miljoen hiv-patiënten tegen het einde van 2002. Tbc is een van de meest voorkomende hiv-gerelateerde opportunistische infecties in ontwikkelingslanden en gaat gepaard met aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit. In India waren er naar schatting 1,85 miljoen hiv-individuen die gelijktijdig besmet waren met hiv en tuberculose. Bij patiënten die zijn geïnfecteerd met zowel hiv als tbc, wordt het levenslange risico op het ontwikkelen van actieve tuberculose geschat op ten minste 60%, vergeleken met ongeveer 10% bij met tbc geïnfecteerde personen die geen hiv-infectie hebben. Het is algemeen bekend dat hiv het risico op tuberculose (acquisitie, reactivatie en herinfectie) verhoogt, de klinische presentatie verandert en de overlevingskans vermindert in vergelijking met patiënten met tuberculose en geen hiv-infectie. Meerdere epidemiologische onderzoeken hebben aangetoond dat co-infectie met tuberculose leidt tot een verminderde overleving, een verhoogd risico op opportunistische infecties en een verhoogde hiv-replicatie. Verhoogde HIV-replicatie wordt toegeschreven aan activering van latent geïnfecteerde cellen en bevordering van infectie in niet-geïnfecteerde lymfocyten en macrofagen. HIV-genetische diversiteit neemt ook toe in aanwezigheid van actieve tbc-infectie. Sterftecijfers bij HIV-geïnfecteerde patiënten met tbc zijn buitengewoon hoog in omgevingen met beperkte middelen. Daarom is het essentieel om patiënten met een gelijktijdige infectie met hiv en tbc voor beide infecties te behandelen. In India lijden grote aantallen hiv-positieve patiënten aan een co-infectie met hiv/tuberculose. Er zijn echter beperkte gegevens beschikbaar over gelijktijdig gebruik van nevirapine en rifampicine bij patiënten met een gelijktijdige infectie met hiv en tuberculose in India. Er zijn geen concrete gegevens beschikbaar over de vraag of Nevirapine en Rifampicine al dan niet veilig gelijktijdig kunnen worden toegediend zonder dat de plasmaconcentratie van Nevirapine onder de therapeutische niveaus daalt.

Rifamycinen worden vaak gebruikt voor de behandeling van tuberculose. Rifamycinen kunnen interageren met verschillende antiretrovirale middelen. In afnemende volgorde van sterkte hebben rifampicine, rifapentine en rifabutine een inducerend effect op het geneesmiddelmetabolisme, gemedieerd door cytochroom P450 iso-enzym 3A4 (CYP3A4). Non-nucleoside reverse transcriptaseremmers en proteaseremmers worden gemetaboliseerd door CYP3A4 en daarom kunnen de plasmaconcentraties van deze antiretrovirale middelen afnemen in aanwezigheid van rifamycines. Bovendien worden de niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers gemetaboliseerd door CYP2B6. Geneesmiddel-geneesmiddelinteracties kunnen leiden tot suboptimale blootstelling aan geneesmiddelen, verlies van virale onderdrukking en selectie van resistente HIV-stammen. Interacties tussen nucleoside-analoge reverse transcriptaseremmers en rifamycinen treden op op het niveau van glucuronidering en aminering, zoals beschreven tussen rifampicine of rifabutine en zidovudine, maar worden niet als klinisch significant beschouwd.

Co-infectie van HIV-1 en tuberculose betreft vooral ontwikkelingslanden zoals India, waar beide infecties epidemisch zijn. Toegang tot antiretrovirale middelen kan in ontwikkelingslanden moeilijk zijn vanwege de beperkte beschikbaarheid of hoge kosten. Om de prijsstelling en toegankelijkheid te verbeteren, worden generieke antiretrovirale middelen vervaardigd in landen als Brazilië, India, Thailand en Zuid-Afrika. Combinaties met een vaste dosis van deze generieke middelen worden ook veel gebruikt. De meest gebruikte generieke vaste-dosiscombinatie is een tweemaal daags regime met stavudine, lamivudine en nevirapine. Combinaties met een vaste dosis zijn aantrekkelijke regimes voor patiëntenzorg. Therapietrouw kan worden verbeterd vanwege een lage pilbelasting en de verminderde kans op onjuiste dosering. Bovendien vereenvoudigen de combinaties van vaste doses de geneesmiddelenlogistiek. Compacte medicijnhoeveelheden vergemakkelijken de opslag en distributie naar ziekenhuizen, apotheken en patiënten. Belangrijk voor instellingen met beperkte middelen is dat combinaties van vaste doses verbeteringen in het beheer van de openbare gezondheidszorg mogelijk maken. Met betrekking tot de behandeling van met hiv/tuberculose geïnfecteerde patiënten kan een klinisch significante geneesmiddelinteractie worden verwacht wanneer nevirapine en rifamycine gelijktijdig worden toegediend. Behandeling met rifabutine heeft de voorkeur vanwege een gunstiger interactieprofiel, maar in de meeste ontwikkelingslanden is rifabutine niet beschikbaar of te duur. Tuberculosebehandeling met een regime dat rifampicine bevat, is meestal de enige optie. Rapporten in de literatuur hebben dalingen van nevirapine plasmaconcentraties laten zien variërend van 31% tot 58%. De plasmaconcentraties van rifampicine worden niet beïnvloed door nevirapine. Lage plasmaconcentraties van nevirapine kunnen de virologische uitkomst van antiretrovirale therapie negatief beïnvloeden. Eerdere studies hebben hogere plasmaconcentraties van nevirapine gedocumenteerd bij Thaise patiënten in vergelijking met patiënten in andere landen, wat suggereert dat hoewel gelijktijdig gebruik van rifampicine de nevirapinespiegels aanzienlijk verlaagt, de meeste patiënten toch nevirapineplasmaconcentraties boven een concentratie van 3,1 mg/dag zouden behouden. ik. De huidige studie zal worden uitgevoerd om te onderzoeken of gelijktijdige toediening van rifampicine in de klinische praktijk leidt tot een klinisch relevante afname van nevirapine plasmaconcentraties bij Noord-Indiase patiënten die gelijktijdig zijn geïnfecteerd met hiv/tuberculose.