Skuteczność i bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania newirapiny i ryfampicyny z HIV-TB ("NVP")

Interakcje leków komplikują jednoczesne leczenie HIV i koinfekcji Mycobacterium tuberculosis. Farmakoterapia HIV i gruźlicy składa się z połączonych schematów z trzema lub czterema lekami. Gruźlica (TB) jest najbardziej znaczącą koinfekcją pacjentów z HIV w warunkach ograniczonych zasobów. Zastosowanie terapii antyretrowirusowej (ARV) u pacjentów ze współzakażeniem będzie wymagało od opiekunów odpowiednio przeszkolonych w zakresie stosowania leków przeciwretrowirusowych i przeciwgruźliczych. Ponad 40 milionów ludzi na całym świecie żyje obecnie z HIV/AIDS, z czego 90% żyje w krajach rozwijających się, współzarażonych gruźlicą. Szacuje się, że około 12 milionów osób jest jednocześnie zakażonych gruźlicą i wirusem HIV. Według szacunków UNAIDS w 2003 roku 5 milionów ludzi zaraziło się HIV/AIDS. Szacuje się, że do końca 2002 roku w Indiach żyło 5,1 miliona osób zakażonych wirusem HIV. Gruźlica należy do najczęstszych zakażeń oportunistycznych związanych z HIV w krajach rozwijających się i wiąże się ze znaczną chorobowością i śmiertelnością. Szacuje się, że w Indiach było 1,85 miliona osób zakażonych wirusem HIV i gruźlicą. U pacjentów zakażonych zarówno wirusem HIV, jak i gruźlicą ryzyko rozwoju czynnej gruźlicy w ciągu życia szacuje się na co najmniej 60%, w porównaniu z około 10% u osób zakażonych gruźlicą, które nie są zakażone wirusem HIV. Powszechnie wiadomo, że HIV zwiększa ryzyko gruźlicy (nabycie, reaktywacja i reinfekcja), zmienia obraz kliniczny i zmniejsza przeżywalność w porównaniu z pacjentami z gruźlicą, którzy nie są zakażeni wirusem HIV. Wiele badań epidemiologicznych wykazało, że współzakażenie gruźlicą skutkuje zmniejszoną przeżywalnością, zwiększonym ryzykiem infekcji oportunistycznych i zwiększeniem replikacji HIV. Zwiększoną replikację HIV przypisuje się aktywacji latentnie zakażonych komórek i promowaniu infekcji w niezakażonych limfocytach i makrofagach. Różnorodność genetyczna HIV jest również zwiększona w obecności aktywnego zakażenia gruźlicą. Wskaźniki śmiertelności wśród zakażonych wirusem HIV pacjentów z gruźlicą są niezwykle wysokie w warunkach ograniczonych zasobów. Dlatego konieczne jest leczenie pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV i gruźlicą w przypadku obu zakażeń. W Indiach duża liczba pacjentów zakażonych wirusem HIV cierpi na współzakażenie HIV i gruźlicą. Dostępne są jednak ograniczone dane dotyczące jednoczesnego stosowania newirapiny i ryfampicyny u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem HIV i gruźlicą w Indiach. Brak konkretnych danych dotyczących tego, czy newirapina i ryfampicyna mogą być bezpiecznie podawane jednocześnie bez zmniejszenia stężenia newirapiny w osoczu poniżej poziomu terapeutycznego.

Ryfamycyny są często stosowane w leczeniu gruźlicy. Ryfamycyny mogą wchodzić w interakcje z kilkoma lekami przeciwretrowirusowymi. Ryfampicyna, ryfapentyna i ryfabutyna działają indukująco na metabolizm leków, w którym pośredniczy izoenzym 3A4 (CYP3A4) cytochromu P450. Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy i inhibitory proteazy są metabolizowane przez CYP3A4, dlatego stężenie tych leków przeciwretrowirusowych w osoczu może się zmniejszyć w obecności ryfamycyn. Ponadto nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy są metabolizowane przez CYP2B6. Interakcje lek-lek mogą prowadzić do suboptymalnej ekspozycji na lek, utraty supresji wirusa i selekcji opornych szczepów HIV. Interakcje między nukleozydowymi analogami inhibitorów odwrotnej transkryptazy a ryfamycynami zachodzą na poziomie glukuronidacji i aminowania, jak opisano między ryfampicyną lub ryfabutyną a zydowudyną, ale nie uważa się ich za istotne klinicznie.

Koinfekcja HIV-1 i gruźlicą dotyczy głównie krajów rozwijających się, takich jak Indie, gdzie obie infekcje mają charakter epidemiczny. Dostęp do leków przeciwretrowirusowych może być utrudniony w krajach rozwijających się z powodu ograniczonej dostępności lub wysokich kosztów. Aby poprawić ceny i dostępność, generyczne środki antyretrowirusowe są produkowane w krajach takich jak Brazylia, Indie, Tajlandia i Republika Południowej Afryki. Szeroko stosowane są również kombinacje ustalonych dawek tych leków generycznych. Najczęściej stosowaną generyczną kombinacją ustalonych dawek jest schemat podawania dwa razy dziennie ze stawudyną, lamiwudyną i newirapiną. Kombinacje stałych dawek są atrakcyjnymi schematami opieki nad pacjentem. Przestrzeganie terapii może ulec poprawie ze względu na małe obciążenie pigułkami i zmniejszoną możliwość nieprawidłowego dawkowania. Ponadto kombinacje o ustalonej dawce upraszczają logistykę leków. Kompaktowe ilości leków ułatwiają przechowywanie i dystrybucję do szpitali, aptek i pacjentów. Ważne dla ustawień ograniczeń zasobów jest to, że kombinacje stałych dawek umożliwiają poprawę zarządzania publiczną opieką zdrowotną. W odniesieniu do leczenia pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem HIV i gruźlicą, podczas jednoczesnego podawania newirapiny i ryfamycyny można spodziewać się klinicznie istotnych interakcji lekowych. Preferowane jest leczenie ryfabutyną ze względu na korzystniejszy profil interakcji, ale w większości krajów rozwijających się ryfabutyna jest niedostępna lub zbyt droga. Leczenie gruźlicy za pomocą schematu obejmującego ryfampicynę jest zwykle jedyną opcją. Doniesienia z piśmiennictwa wykazały zmniejszenie stężenia newirapiny w osoczu w zakresie od 31% do 58%. Newirapina nie wpływa na stężenie ryfampicyny w osoczu. Małe stężenia newirapiny w osoczu mogą niekorzystnie wpływać na wirusologiczne wyniki leczenia przeciwretrowirusowego. We wcześniejszych badaniach udokumentowano wyższe stężenia newirapiny w osoczu u pacjentów z Tajlandii w porównaniu z pacjentami z innych krajów, co sugeruje, że chociaż jednoczesne stosowanie ryfampicyny znacznie obniża stężenie newirapiny, to jednak u większości pacjentów nadal utrzymywałoby się stężenie newirapiny w osoczu powyżej stężenia 3,1 mg/ l. Niniejsze badanie zostanie przeprowadzone w celu zbadania, czy jednoczesne podawanie ryfampicyny w praktyce klinicznej prowadzi do istotnego klinicznie zmniejszenia stężenia newirapiny w osoczu u pacjentów z północnych Indii ze współistniejącym zakażeniem HIV/gruźlicą.