Lymphocytes infiltrant la tumeur après chimiothérapie combinée dans le traitement de patients atteints de mélanome métastatique

Critère d'intégration:

Critères d'inclusion de l'étape I :

• Mélanome de stade IV ou mélanome de stade III peu susceptible d'être guéri par la chirurgie
• Capable de tolérer le cyclophosphamide à haute dose, la fludarabine et l'IL-2 à haute dose
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1
• Les patients doivent subir une imagerie par résonance magnétique (IRM), une tomodensitométrie (TDM) ou une tomographie par émission de positrons (TEP) du cerveau dans les 2 mois avant de donner leur consentement si des antécédents connus de métastases cérébrales ou si cliniquement indiqué ; si de nouvelles lésions sont présentes, l'investigateur principal (PI) ou la personne désignée doit prendre la décision finale concernant l'inscription
• Les patients doivent avoir un site de maladie métastatique qui peut être réséqué ou biopsié en toute sécurité pour un tissu suffisant pour la récolte de TIL

Critères d'inclusion de l'étape II :

• Les patients doivent avoir un mélanome métastatique mesurable
• Capable de tolérer le cyclophosphamide à haute dose, la fludarabine et l'IL-2 à haute dose
• Statut de performance ECOG de 0-1
• Les patients doivent subir une imagerie cérébrale par IRM, TDM ou TEP dans les 30 jours précédant la lymphodéplétion ; les patients peuvent avoir des lésions cérébrales asymptomatiques =< 1 cm chacune, les lésions > 1 cm qui ont été irradiées et qui, de l'avis de l'investigateur, ne représentent plus une maladie active seront également autorisées
• Un test cardiaque fonctionnel (par exemple, tapis roulant d'effort, thallium d'effort, balayage d'acquisition multiportée (MUGA), échocardiogramme à la dobutamine) pour exclure une ischémie cardiaque dans les 4 mois précédant la lymphodéplétion est requis pour tous les patients
• Des tests de la fonction pulmonaire (PFT) sont requis pour tous les patients dans les 4 mois précédant la lymphodéplétion ; le volume expiratoire maximal (VEMS)1 et la capacité vitale forcée (CVF) doivent être >= 65 % prédits et la capacité pulmonaire de diffusion pour le monoxyde de carbone (DLCO) doit être >= 50 % prédits
• Les patients doivent faire envoyer leur tumeur pour une analyse mutationnelle de l'oncogène viral B1 (BRAF) du sarcome murin v-Raf
• Les patients doivent avoir un TIL adéquat (au moins 40 x 10 ^ 6 cellules au stade de pré-expansion)

Critère d'exclusion:

Étape I Critères d'exclusion :

• Hommes ou femmes en âge de procréer qui refusent d'utiliser une contraception efficace ou de s'abstenir pendant 4 mois après le traitement
• Clairance de la créatinine calculée (taux de filtration glomérulaire estimé [eGFR]) < 60 ml/min ; Les valeurs d'EGFR peuvent être déterminées soit par la modification du régime alimentaire dans les maladies rénales (MDRD) soit par l'équation de Cockcroft-Gault en fonction de la discrétion de l'investigateur
• Aspartate aminotransférase (AST)/alanine aminotransférase (ALT) > 3 x limite supérieure de la normale
• Bilirubine totale > 2,0 mg/dl, sauf chez les patients atteints du syndrome de Gilbert dont la bilirubine totale ne doit pas dépasser 3,0 mg/dl) jugée irréversible par l'investigateur
• VEMS < 65 % de la valeur prédite, CVF < 65 % de la valeur prédite, DLCO (corrigée pour l'hémoglobine [Hb]) < 50 % de la valeur prédite ); des tests de la fonction pulmonaire (PFT) dans les 4 mois précédant le consentement à l'étape I seront requis pour les patients présentant des facteurs de risque sous-jacents tels que des antécédents de tabagisme > 10 paquets-années, ou des antécédents de maladie pulmonaire symptomatique préexistante (à l'exclusion des métastases de mélanome au poumon)

• Anomalies cardiovasculaires connues préexistantes telles que définies par l'un des éléments suivants :

  • Insuffisance cardiaque congestive
  • Hypotension cliniquement significative
  • Ischémie cardiaque ou symptômes de maladie coronarienne
  • Présence d'arythmies cardiaques à l'électrocardiogramme (ECG) nécessitant un traitement médicamenteux
  • Fraction d'éjection < 45 % (échocardiogramme ou MUGA), bien que tout patient présentant une fraction d'éjection comprise entre 45 et 49 % doive recevoir l'autorisation d'un cardiologue pour être éligible à l'étape II de l'essai
• Troubles auto-immuns cliniquement significatifs ou états d'immunosuppression ; les patients atteints du syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) ou du complexe associé au virus de l'immunodéficience humaine (VIH)-1 ou connus pour être séropositifs pour les anticorps du VIH ou connus pour être récemment atteints d'une réaction en chaîne par polymérase (PCR) + pour l'hépatite B ou C ne sont pas éligibles pour cette étude ; le système immunitaire gravement déprimé ou altéré observé chez ces patients et la possibilité d'un décès prématuré compromettraient les objectifs de l'étude
• Patients présentant une infection systémique active nécessitant des antibiotiques par voie intraveineuse
• Maladie psychiatrique cliniquement significative qui, de l'avis du PI ou du sous-investigateur (I), rendrait l'immunothérapie et ses séquelles potentielles dangereuses ou le respect des exigences procédurales peu probable

Critères d'exclusion de l'étape II :

• Les femmes enceintes, les mères allaitantes, les hommes ou les femmes en âge de procréer qui ne souhaitent pas utiliser une contraception efficace ou l'abstinence ; les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 14 jours précédant l'entrée ; les patients des deux sexes doivent pratiquer le contrôle des naissances pendant le traitement et pendant quatre mois après le traitement
• Clairance de la créatinine calculée (eGFR) < 60 ml/min ; Les valeurs d'EGFR peuvent être déterminées par l'équation MDRD ou Cockcroft-Gault en fonction de la discrétion de l'investigateur
• AST/ALT > 3 x limite supérieure de la normale
• Bilirubine totale > 2,0 mg/dl, sauf chez les patients atteints du syndrome de Gilbert dont la bilirubine totale ne doit pas dépasser 3,0 mg/dl)
• Dysfonctionnement pulmonaire cliniquement significatif (FEV1 < 65 % de la valeur prédite ou FVC < 65 % de la valeur prédite, DLCO (corrigée de l'Hb) < 50 % de la valeur prédite)

• Anomalies cardiovasculaires connues préexistantes telles que définies par l'un des éléments suivants :

  • Insuffisance cardiaque congestive
  • Hypotension cliniquement significative
  • Ischémie cardiaque ou symptômes de maladie coronarienne
  • Présence d'arythmies cardiaques à l'électrocardiogramme nécessitant un traitement médicamenteux
  • Fraction d'éjection < 45 %, bien que tout patient présentant une fraction d'éjection comprise entre 45 et 49 % doive recevoir l'autorisation d'un cardiologue pour être éligible à l'étape II de cet essai
• Nombre absolu de neutrophiles inférieur à 1 000/mm^3
• Numération plaquettaire inférieure à 100 000/mm^3
• Hémoglobine inférieure à 10,0 g/dl
• Métastases du système nerveux central non traitées symptomatiques ou supérieures à 1 cm au moment du traitement ; les lésions > 1 cm qui ont été irradiées et qui, de l'avis du PI ou du sous-I, ne représentent plus une maladie active peuvent être autorisées
• Patients atteints d'infections systémiques nécessitant un traitement actif dans les 72 heures suivant la lymphodéplétion
• Traitement anticancéreux systémique (standard ou expérimental), y compris la chimiothérapie cytotoxique ou l'IL-2, a reçu moins de 4 semaines ou des agents bloquant les points de contrôle (par exemple, la protéine des lymphocytes T cytotoxiques [CTLA]-4 ou la protéine de mort cellulaire programmée [PD]1/PD inhibiteurs du -ligand [L]1) reçus moins de 6 semaines avant la lymphodéplétion, à l'exception des thérapies ciblées
• Thérapies moléculairement ciblées disponibles dans le commerce (par exemple, dabrafenib, trametinib, vemurafenib, imatinib) prises dans les 7 jours précédant la lymphodéplétion
• Troubles auto-immuns cliniquement significatifs ou états d'immunosuppression ; les patients avec un complexe associé au SIDA ou au VIH-1 ou connus pour être séropositifs aux anticorps du VIH ou connus pour être récemment PCR+ pour le virus de l'hépatite B ou C ne sont pas éligibles pour cette étude ; les tests virologiques seront effectués dans les 6 mois suivant la perfusion de lymphocytes T ; le système immunitaire gravement déprimé ou altéré observé chez ces patients et la possibilité d'un décès prématuré compromettraient les objectifs de l'étude
• Traitement préalable avec des stéroïdes systémiques dans les 4 semaines précédant la lymphodéplétion (sauf pour les doses de remplacement physiologiques pour l'insuffisance surrénalienne, la prémédication pour les allergies de contraste pour les scanners et pour la fièvre médicamenteuse liée à la thérapie ciblée)
• Toute autre condition médicale ou psychologique importante qui rendrait le patient inadapté à la thérapie cellulaire à la discrétion du PI