联合化疗后转移性黑色素瘤患者的肿瘤浸润淋巴细胞

纳入标准：

步骤 I 纳入标准：

• IV 期黑色素瘤或 III 期黑色素瘤不太可能通过手术治愈
• 能够耐受大剂量环磷酰胺、氟达拉滨和大剂量IL-2
• 东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态为 0-1
• 如果已知脑转移病史或有临床指征，患者必须在同意前 2 个月内进行脑磁共振成像 (MRI)、计算机断层扫描 (CT) 或正电子发射断层扫描 (PET)；如果出现新病变，首席研究员 (PI) 或指定人员应就入组做出最终决定
• 患者必须有一个可以安全切除或活检的转移性疾病部位，以获得足以进行 TIL 采集的组织

第二步纳入标准：

• 患者必须患有可测量的转移性黑色素瘤
• 能够耐受大剂量环磷酰胺、氟达拉滨和大剂量IL-2
• ECOG 性能状态 0-1
• 患者必须在淋巴细胞清除前 30 天内通过 MRI、CT 或 PET 进行脑部成像；患者可能有每个 =< 1 cm 的无症状脑损伤，> 1 cm 的损伤已被照射并且研究者认为不再代表活动性疾病也将被允许
• 所有患者都需要在淋巴细胞清除前 4 个月内进行功能性心脏测试（例如，负荷跑步机、负荷铊、多门采集扫描 (MUGA)、多巴酚丁胺超声心动图）以排除心肌缺血
• 所有患者在淋巴细胞清除前 4 个月内都需要进行肺功能测试 (PFT)；用力呼气量 (FEV)1 和用力肺活量 (FVC) 必须 >= 预测值的 65%，一氧化碳扩散肺活量 (DLCO) 必须 >= 预测值的 50%
• 患者的肿瘤必须送去进行 v-Raf 小鼠肉瘤病毒癌基因同系物 B1 (BRAF) 突变分析
• 患者必须有足够的 TIL（在预扩增阶段至少有 40 x 10^6 个细胞）

排除标准：

步骤 I 排除标准：

• 治疗后 4 个月内不愿使用有效避孕或禁欲的具有生育能力的男性或女性
• 计算的肌酐清除率（估计的肾小球滤过率 [eGFR]）< 60 毫升/分钟； EGFR 值可以根据研究者的判断通过肾脏疾病饮食改良 (MDRD) 或 Cockcroft-Gault 方程来确定
• 天冬氨酸转氨酶 (AST)/丙氨酸转氨酶 (ALT) > 3 x 正常上限
• 总胆红素 > 2.0 mg/dl，除了吉尔伯特综合征患者，其总胆红素不得超过 3.0 mg/dl）被研究者认为是不可逆的
• FEV1 < 预测值的 65%，FVC < 预测值的 65%，DLCO（针对血红蛋白 [Hgb] 校正）< 预测值的 50%；对于具有潜在危险因素的患者，例如吸烟史 > 10 包年，或既往有症状性肺病史（不包括黑色素瘤转移至肺）

• 由以下任何一项定义的预先存在的已知心血管异常：

  • 充血性心力衰竭
  • 有临床意义的低血压
  • 心脏缺血或冠状动脉疾病的症状
  • 需要药物治疗的心电图 (EKG) 存在心律失常
  • 射血分数 < 45%（超声心动图或 MUGA），尽管任何射血分数在 45-49% 之间的患者都必须获得心脏病专家的许可才有资格参加试验的第二步
• 具有临床意义的自身免疫性疾病或免疫抑制状况；患有获得性免疫缺陷综合征 (AIDS) 或人类免疫缺陷病毒 (HIV)-1 相关复合物或已知 HIV 抗体血清阳性或已知近期乙型或丙型肝炎聚合酶链反应 (PCR)+ 的患者不符合本研究的条件；在这些患者中发现的严重抑制或改变的免疫系统以及过早死亡的可能性会损害研究目标
• 需要静脉注射抗生素的活动性全身感染患者
• PI 或副研究者 (I) 认为具有临床意义的精神疾病会使免疫疗法及其潜在后遗症不安全或不太可能遵守程序要求

第二步排除标准：

• 不愿采取有效避孕措施或禁欲的孕妇、哺乳期妇女、具有生育能力的男性或女性；有生育能力的妇女必须在入境前 14 天内进行阴性妊娠试验；男女患者都必须在治疗期间和治疗后四个月内采取节育措施
• 计算的肌酐清除率 (eGFR) < 60 毫升/分钟； EGFR 值可以根据研究者的判断通过 MDRD 或 Cockcroft-Gault 方程确定
• AST/ALT > 3 x 正常上限
• 总胆红素 > 2.0 mg/dl，吉尔伯特综合征患者除外，其总胆红素不得超过 3.0 mg/dl）
• 有临床意义的肺功能障碍（FEV1 < 预测值的 65% 或 FVC < 预测值的 65%，DLCO（针对 Hgb 校正）< 预测值的 50%）

• 由以下任何一项定义的预先存在的已知心血管异常：

  • 充血性心力衰竭
  • 有临床意义的低血压
  • 心脏缺血或冠状动脉疾病的症状
  • 需要药物治疗的 EKG 心律失常的存在
  • 射血分数 < 45%，尽管任何射血分数在 45-49% 之间的患者都必须获得心脏病专家的许可才有资格参加本试验的第二步
• 中性粒细胞绝对计数小于 1000/mm^3
• 血小板计数低于 100,000/mm^3
• 血红蛋白低于 10.0 g/dl
• 未经治疗的中枢神经系统转移，在治疗时有症状或大于 1 厘米；大于 1cm 且已被照射且 PI 或 sub-I 认为不再代表活动性疾病的病变可以被允许
• 淋巴细胞清除后 72 小时内需要积极治疗的全身感染患者
• 全身性癌症治疗（标准或实验性），包括细胞毒性化疗或 IL-2，接受不到 4 周或检查点阻断剂（例如，细胞毒性 T 淋巴细胞蛋白 [CTLA]-4 或程序性细胞死亡蛋白 [PD]1/PD -配体 [L]1 抑制剂）在淋巴细胞清除前不到 6 周接受，靶向治疗除外
• 淋巴细胞耗竭前 7 天内服用的市售分子靶向疗法（例如达拉非尼、曲美替尼、威罗非尼、伊马替尼）
• 具有临床意义的自身免疫性疾病或免疫抑制状况；患有艾滋病或 HIV-1 相关复合物或已知 HIV 抗体血清阳性或已知近期乙型或丙型肝炎病毒 PCR+ 的患者不符合本研究的条件；病毒学检测将在 T 细胞输注后 6 个月内完成；在这些患者中发现的严重抑制或改变的免疫系统以及过早死亡的可能性会损害研究目标
• 在淋巴细胞清除前 4 周内接受过全身性类固醇治疗（肾上腺功能不全的生理性替代剂量、扫描造影剂过敏的术前用药以及与靶向治疗相关的药物热除外）
• 根据 PI 的判断，任何其他可能使患者不适合细胞治疗的重要医疗或心理状况