Kasvaimeen infiltroivat lymfosyytit yhdistelmäkemoterapian jälkeen hoidettaessa potilaita, joilla on metastaattinen melanooma

Sisällyttämiskriteerit:

Vaiheen I sisällyttämiskriteerit:

• Vaiheen IV melanooma tai vaiheen III melanooma, jota ei todennäköisesti paranneta leikkauksella
• Pystyy sietämään suuria annoksia syklofosfamidia, fludarabiinia ja suuria annoksia IL-2:ta
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-1
• Potilailla on oltava aivojen magneettikuvaus (MRI), tietokonetomografia (CT) tai positroniemissiotomografia (PET) 2 kuukauden sisällä ennen suostumuksen antamista, jos heillä on tiedossa aivojen etäpesäkkeitä tai jos kliinisesti aihetta; jos uusia leesioita esiintyy, päätutkijan (PI) tai nimetyn henkilön tulee tehdä lopullinen päätös rekisteröinnistä
• Potilailla on oltava metastaattisen taudin kohta, joka voidaan turvallisesti resektoida tai ottaa biopsia TIL-keräystä varten riittävän kudoksen saamiseksi

Vaiheen II sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava mitattavissa oleva metastaattinen melanooma
• Pystyy sietämään suuria annoksia syklofosfamidia, fludarabiinia ja suuria annoksia IL-2:ta
• ECOG-suorituskykytila ​​0-1
• Potilaille on tehtävä aivokuvaus MRI:llä, CT:llä tai PET:llä 30 päivän kuluessa ennen lymfodepletiota; potilailla voi olla oireettomia aivovaurioita, jotka ovat =< 1 cm kukin, leesiot, jotka ovat > 1 cm, jotka on säteilytetty ja jotka eivät tutkijan mielestä enää edusta aktiivista sairautta, ovat myös sallittuja
• Kaikilta potilailta vaaditaan toiminnallinen sydäntesti (esim. stressijuoksumatto, stressitallium, moniportainen hankintakuvaus (MUGA), dobutamiinin kaikukardiogrammi) sydämen iskemian sulkemiseksi pois 4 kuukauden sisällä ennen lymfodepletiota
• Kaikilta potilailta vaaditaan keuhkojen toimintakokeet (PFT) 4 kuukauden sisällä ennen lymfodepletiota; pakotetun uloshengityksen tilavuuden (FEV)1 ja pakotetun vitaalikapasiteetin (FVC) on oltava >= 65 % ja hiilimonoksidin diffuusiokeuhkojen kapasiteetin (DLCO) on oltava >= 50 %.
• Potilaiden kasvain on lähetettävä v-Raf-hiiren sarkoomaviruksen onkogeenihomologi B1 (BRAF) -mutaatioanalyysiin
• Potilailla on oltava riittävä TIL (vähintään 40 x 10^6 solua esilaajenemisvaiheessa)

Poissulkemiskriteerit:

Vaiheen I poissulkemiskriteerit:

• lisääntymiskykyiset miehet tai naiset, jotka eivät ole halukkaita käyttämään tehokasta ehkäisyä tai pidättäytymään 4 kuukauden ajan hoidon jälkeen
• Laskettu kreatiniinipuhdistuma (arvioitu glomerulussuodatusnopeus [eGFR]) < 60 ml/min; EGFR-arvot voidaan määrittää joko ruokavalion modifikaatiolla munuaissairaudessa (MDRD) tai Cockcroft-Gault-yhtälöllä tutkijan harkinnan mukaan.
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST)/alaniiniaminotransferaasi (ALT) > 3 x normaalin yläraja
• Kokonaisbilirubiini > 2,0 mg/dl, paitsi Gilbertin oireyhtymää sairastavilla potilailla, joiden kokonaisbilirubiini ei saa ylittää 3,0 mg/dl), jotka tutkija pitää peruuttamattomana
• FEV1 < 65 % ennustettu, FVC < 65 % ennustetusta, DLCO (korjattu hemoglobiinilla [Hgb]) < 50 % ennustettu); keuhkojen toimintakokeet (PFT) 4 kuukauden sisällä ennen suostumuksen antamista vaiheeseen I vaaditaan potilailta, joilla on taustalla olevia riskitekijöitä, kuten tupakointi yli 10 pakkausvuotta tai joilla on aiempi oireinen keuhkosairaus (ei sisällä melanooman etäpesäkkeitä keuhkot)

• Aiemmin tunnetut kardiovaskulaariset poikkeavuudet, jotka määritellään jollakin seuraavista tavoista:

  • Sydämen vajaatoiminta
  • Kliinisesti merkittävä hypotensio
  • Sydämen iskemia tai sepelvaltimotaudin oireita
  • Lääkehoitoa vaativien sydämen rytmihäiriöiden esiintyminen EKG:ssä
  • Ejektiofraktio < 45 % (kaikukardiogrammi tai MUGA), vaikka jokaisen potilaan, jonka ejektiofraktio on 45-49 %, on saatava kardiologin puhdistuma voidakseen osallistua tutkimuksen vaiheeseen II
• Kliinisesti merkittävät autoimmuunisairaudet tai immunosuppression tilat; potilaat, joilla on hankittu immuunikato-oireyhtymä (AIDS) tai ihmisen immuunikatovirukseen (HIV)-1 liittyvä kompleksi tai joiden tiedetään olevan HIV-vasta-aineseropositiivisia tai joiden tiedetään äskettäin hepatiitti B:n tai C:n aiheuttaman polymeraasiketjureaktion (PCR)+, eivät ole kelvollisia tähän tutkimukseen; näiden potilaiden vakavasti masentunut tai muuttunut immuunijärjestelmä ja ennenaikaisen kuoleman mahdollisuus vaarantaisivat tutkimuksen tavoitteet
• Potilaat, joilla on aktiivinen systeeminen infektio, joka tarvitsee suonensisäistä antibioottia
• Kliinisesti merkittävä psykiatrinen sairaus, joka PI:n tai osatutkijan (I) mielestä tekisi immunoterapiasta ja sen mahdollisista seurauksista vaarallisen tai menettelyvaatimusten noudattamisen epätodennäköiseksi

Vaiheen II poissulkemiskriteerit:

• raskaana olevat naiset, imettävät äidit, lisääntymiskykyiset miehet tai naiset, jotka eivät ole halukkaita käyttämään tehokasta ehkäisyä tai pidättymistä; hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen raskaustesti 14 päivän kuluessa ennen maahantuloa; molempia sukupuolia olevien potilaiden on harjoitettava ehkäisyä hoidon aikana ja neljän kuukauden ajan hoidon jälkeen
• Laskettu kreatiniinipuhdistuma (eGFR) < 60 ml/min; EGFR-arvot voidaan määrittää joko MDRD- tai Cockcroft-Gault-yhtälöllä tutkijan harkinnan mukaan
• AST/ALT > 3 x normaalin yläraja
• Kokonaisbilirubiini > 2,0 mg/dl, paitsi Gilbertin oireyhtymää sairastavilla potilailla, joiden kokonaisbilirubiini ei saa ylittää 3,0 mg/dl)
• Kliinisesti merkittävä keuhkojen toimintahäiriö (FEV1 < 65 % ennustetusta tai FVC < 65 % ennustetusta, DLCO (korjattu Hgb:lle) < 50 % ennustettu)

• Aiemmin tunnetut kardiovaskulaariset poikkeavuudet, jotka määritellään jollakin seuraavista tavoista:

  • Sydämen vajaatoiminta
  • Kliinisesti merkittävä hypotensio
  • Sydämen iskemia tai sepelvaltimotaudin oireita
  • Lääkehoitoa vaativien sydämen rytmihäiriöiden esiintyminen EKG:ssä
  • Ejektiofraktio < 45 %, vaikka jokaisen potilaan, jonka ejektiofraktio on 45-49 %, on saatava kardiologin puhdistuma voidakseen osallistua tämän tutkimuksen vaiheeseen II
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä alle 1000/mm^3
• Verihiutalemäärä alle 100 000/mm^3
• Hemoglobiini alle 10,0 g/dl
• Hoitamattomat keskushermoston etäpesäkkeet, jotka ovat joko oireellisia tai suurempia kuin 1 cm hoidon aikana; leesiot, jotka ovat yli 1 cm ja jotka on säteilytetty ja jotka PI:n tai ala-I:n mielestä eivät enää edusta aktiivista sairautta, voidaan sallia
• Potilaat, joilla on systeemisiä infektioita, jotka vaativat aktiivista hoitoa 72 tunnin sisällä lymfodepletiosta
• Systeeminen syöpähoito (standardi tai kokeellinen), mukaan lukien sytotoksinen kemoterapia tai IL-2, sai alle 4 viikkoa tai tarkistuspisteen salpaavia aineita (esim. sytotoksista T-lymfosyyttiproteiinia [CTLA]-4 tai ohjelmoitua solukuolemaproteiinia [PD]1/PD -ligandi [L]1:n estäjät), joita on annettu alle 6 viikkoa ennen lymfodepletiota, lukuun ottamatta kohdennettuja hoitoja
• Kaupallisesti saatavilla olevat, molekulaarisesti kohdistetut hoidot (esim. dabrafenibi, trametinibi, vemurafenibi, imatinibi), jotka on otettu 7 päivän sisällä ennen lymfodepletiota
• Kliinisesti merkittävät autoimmuunisairaudet tai immunosuppression tilat; potilaat, joilla on AIDS tai HIV-1:een liittyvä kompleksi tai joiden tiedetään olevan HIV-vasta-aineseropositiivisia tai joiden tiedetään äskettäin suorittaneen hepatiitti B- tai C-viruksen PCR+:n, eivät ole kelvollisia tähän tutkimukseen; virologiset testit tehdään 6 kuukauden kuluessa T-soluinfuusion jälkeen; näiden potilaiden vakavasti masentunut tai muuttunut immuunijärjestelmä ja ennenaikaisen kuoleman mahdollisuus vaarantaisivat tutkimuksen tavoitteet
• Aiempi hoito systeemisillä steroideilla 4 viikon sisällä ennen lymfodepletiota (lukuun ottamatta lisämunuaisen vajaatoiminnan fysiologisia korvaavia annoksia, esilääkitystä varjoaineallergiaa varten skannauksissa ja kohdennettuun hoitoon liittyvään lääkekuumeeseen)
• Kaikki muut merkittävät lääketieteelliset tai psykologiset sairaudet, jotka tekisivät potilaasta sopimattoman ehdokkaan soluterapiaan PI:n harkinnan mukaan